Аутизм может иметь два подтипа, различающихся по характеру мозговых связей

Фото из открытых источников

Расстройство аутистического спектра (РАС), обычно называемое аутизмом, — это нейропсихическое состояние, характеризующееся различиями в социальном взаимодействии, общении, поведении и обработке сенсорных стимулов. Примечательно, что опыт, способности и потребности людей с аутизмом могут значительно различаться.

Некоторые нейробиологи изучают возможность того, что это хорошо задокументированное разнообразие частично отражает различия в организации мозга и лежащей в его основе нейробиологии. Однако до сих пор лишь немногие исследования смогли связать различия в аутистическом поведении с конкретными нейробиологическими процессами.

Исследователи из Центра нейронауки и когнитивных систем Итальянского технологического института (CNCS@UNITN) и Института детской психологии в Нью-Йорке провели исследование, направленное на более точное определение паттернов мозговой коннективности, связанных с аутизмом.

Результаты их исследований, опубликованные в журнале Nature Neuroscience, позволили выявить два различных подтипа аутизма, характеризующихся различными паттернами связности.

«Это исследование было вдохновлено определенным разочарованием в том, как часто интерпретируются результаты нейровизуализации при аутизме», — сказал соавтор исследования Алессандро Гоцци. 

Аутизм в клиническом плане крайне неоднороден, и на протяжении многих лет исследования с использованием методов нейровизуализации также сообщали о неоднородных и порой, казалось бы, противоречивых результатах: в одних исследованиях было обнаружено снижение функциональной связности, в других — увеличение связности, а в третьих — более сложные паттерны.

Это привело к длительным дебатам о том, что означает эта изменчивость. Во многих случаях её рассматривали как шум, проявление кризиса воспроизводимости в нейробиологии или как проблему, которую следует усреднить.

В сотрудничестве с Адрианой Ди Мартино и ее коллегами из Института детской психологии Гоцци и его команда в IIT приступили к проверке новой гипотезы. В частности, они предположили, что широко обсуждаемые различия в паттернах мозговой коннективности у людей с аутизмом не являются случайным «шумом», а имеют биологическое значение.

«Иными словами, мы хотели определить, отражают ли различные паттерны мозговой активности при аутизме различные лежащие в их основе биологические механизмы», — сказал Гоцци. «Чтобы строго проверить эту идею, мы разработали межвидовое исследование. Мы начали с моделей на мышах, потому что на мышах мы можем изучать генетические и биологические нарушения, связанные с аутизмом, в контролируемых экспериментальных условиях, и мы можем более непосредственно исследовать причинно-следственные механизмы».

В рамках своего исследования Гоцци и его коллеги изучили паттерны мозговой активности, связанные с 20 различными моделями аутизма на мышах, а также с моделями, полученными у пациентов-людей. Это мыши, генетически модифицированные различными способами, которые побуждают их проявлять поведение, подобное тому, которое наблюдается у людей с аутизмом.

Сначала исследователи попытались определить, можно ли связать крайне разнообразные паттерны связности, выявленные в различных моделях аутизма на мышах, с конкретными молекулярными и клеточными процессами. Затем они попытались выяснить, можно ли наблюдать те же самые паттерны в данных нейровизуализации, полученных от людей с аутизмом.

«Наша более широкая цель состояла в том, чтобы превратить то, что часто рассматривалось как ограничение методов визуализации аутизма — его изменчивость — в ключ к пониманию механизма», — сказал Гоцци. «Вместо того чтобы спрашивать, является ли мозг аутиста просто более или менее связанным, мы задались вопросом, существуют ли различные подтипы связности, указывающие на разные формы лежащей в основе биологии».

Для изучения связей между различными областями мозга как у мышей, так и у людей, команда использовала функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) в состоянии покоя. Это метод визуализации, который регистрирует активность мозга, спонтанно возникающую, когда люди и животные бодрствуют, но не заняты какой-либо деятельностью, путем отслеживания кровотока в мозге.

«В нейровизуализации мы количественно оцениваем эту связь, используя показатель, называемый функциональной связностью», — объяснил Гоцци. «Проще говоря, если активность двух областей мозга колеблется синхронно с течением времени, мы делаем вывод, что эти области функционально связаны. Наш подход состоял из трех основных этапов. Во-первых, мы измерили функциональную связность в большой группе мышиных моделей, имеющих отношение к аутизму, каждая из которых имела различные генетические или биологические нарушения, связанные с аутизмом. Во-вторых, мы задались вопросом, группируются ли эти модели естественным образом в различные паттерны связности и можно ли связать эти паттерны с различными молекулярными или клеточными механизмами».

Заключительная часть исследования команды была направлена на определение того, присутствуют ли наблюдаемые у мышей подтипы связности, или соответствующие им подтипы, также и у людей. Для этого Гоцци тесно сотрудничала с Ди Мартино и ее коллегами из Института детской психологии, которые собирали данные сканирования мозга у детей с аутизмом и без него.

«Ключевая идея заключалась в использовании данных, полученных на мышах, в качестве биологического «Розеттского камня»: если определенный паттерн связности у мышей связан с синаптической биологией или с механизмами, относящимися к иммунной системе, мы можем затем искать аналогичные паттерны на снимках головного мозга человека», — сказал Гоцци. «Таким образом, животные модели помогли нам интерпретировать гетерогенность изображений головного мозга человека с точки зрения механизмов, а не только с точки зрения статистики».

Анализы, проведенные Гоцци, Ди Мартино и их коллегами, в конечном итоге привели к выявлению двух различных моделей функциональной связности, которые наблюдались как в мышиных моделях аутизма, так и у людей.

Первая из этих моделей характеризовалась сниженной связью между областями мозга (т.е. гипосвязностью), тогда как вторая подразумевала повышенную связь между областями мозга (т.е. гиперсвязность).

«Важно отметить, что эти закономерности подразумевали не просто «больше» или «меньше» связей повсюду, а организованные общемозговые паттерны, которые можно было связать с различными биологическими процессами», — сказал Гоцци. «Это позволяет предположить, что по крайней мере часть гетерогенности аутизма может быть разделена на биологически значимые подтипы мозговой коннективности. Гипосвязанный подтип был связан с синаптическими путями, что указывает на измененную коммуникацию между нейронами».

Напротив, гиперсвязанный подтип был ассоциирован с иммунными путями и с изменениями в регуляции генов, что позволяет предположить, что нейроиммунные механизмы и нарушенные транскрипционные программы могут способствовать возникновению другой формы дисфункции нейронных цепей.

Наблюдения исследовательской группы могут улучшить нейробиологическое понимание аутизма. Если они подтвердятся в дальнейших исследованиях, то в конечном итоге могут также послужить основой для разработки новых инструментов и методов поддержки, учитывающих индивидуальные различия между пациентами.

«У двух человек может быть диагностирован аутизм, и они могут даже демонстрировать схожие поведенческие особенности, но мозговые и молекулярные механизмы, способствующие развитию их состояния, могут быть совершенно разными», — сказал Гоцци. «Это различие имеет значение, если мы хотим двигаться к более точным и персонализированным методам лечения. Я хотел бы подчеркнуть, что это пока не клинический диагностический инструмент. Однако он обеспечивает основу для будущей прецизионной психиатрии при аутизме. Вместо того чтобы задаваться вопросом только о том, является ли мозг аутиста «более или менее связанным», мы можем начать спрашивать, какой подтип на уровне нейронных цепей присутствует, какую биологическую картину он отражает и могут ли разные подтипы по-разному реагировать на вмешательства».

Результаты этого исследования вскоре могут вдохновить на проведение новых исследований, изучающих паттерны функциональной связности, связанные с расстройствами аутистического спектра (РАС). Тем временем Гоцци и его коллеги планируют дальнейшие исследования, направленные на понимание того, какие переживания и поведенческие различия могут быть связаны с двумя выявленными ими подтипами связности.

«Вместе с Ди Мартино и ее коллегами мы хотим применить этот подход к наборам данных о людях, которые включают не только высококачественные изображения головного мозга, но и глубокое фенотипирование: подробную информацию о когнитивных функциях, сенсорных симптомах, развитии, адаптивном функционировании, клинической истории, генетике и других биологических показателях», — пояснил Гоцци. «Это будет крайне важно для понимания того, как эти основанные на особенностях работы мозга подтипы соотносятся с реальным разнообразием аутизма в окружающем мире».

В рамках своих следующих исследований Гоцци и его коллеги также надеются более подробно описать особенности выявленных ими подтипов аутизма. Хотя на данный момент они идентифицировали два подтипа, они считают, что могут существовать и другие.

«Если мы сможем создать более полные и обширные наборы данных визуализации мышей, включающие больше моделей и больше биологических воздействий, мы, возможно, сможем более точно разделить это пространство — возможно, выделив три, четыре или более механистически различных подтипа», — сказал Гоцци. «На это уйдут годы, но это важное направление, в котором мы уже работаем».

Исследователи также надеются точно определить физиологические процессы, связанные с гиперсвязностью и гипосвязностью. Они уже выдвинули несколько гипотез относительно физиологии, лежащей в основе этих паттернов, и в настоящее время проверяют их экспериментально.

«Сейчас мы пытаемся расшифровать эти сигналы фМРТ с точки зрения нейронной активности, динамики цепей и баланса возбуждения/торможения», — добавил Гоцци. «В конечном итоге мы хотим не только продемонстрировать существование этих паттернов связности, но и понять, что они значат для функционирования и дисфункции мозга».