Некоторые раковые клетки выживают после химиотерапии, превращаясь в гигантов

Фото из открытых источников

Раковые клетки, пережившие химиотерапию, разрастаются, превращаясь в гигантские стареющие клетки, которые активируют иммунную систему для восстановления, а препараты, блокирующие их белки IAP, убивают их. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances.

Химиотерапия способна уничтожить раковые клетки, но у некоторых выживших после неё развивается необычное состояние. После почти смертельной дозы клетки перестают делиться и увеличиваются в размерах во много раз по сравнению с нормой.

Затем они начинают выделять химические сигналы, которые рана использует для вызова восстановительной бригады иммунной системы. Эти выжившие клетки могут способствовать рецидиву опухолей.

Группа исследователей из Дублина выявила механизм, позволяющий им выживать после повреждений, а также экспериментальные препараты, которые убивают их в лабораторных условиях.

Шеймус Мартин, профессор медицинской генетики имени Смурфита в Тринити-колледже в Дублине, руководил работой из своей лаборатории совместно с постдокторантом Гокханом Гунаем в Институте генетики имени Смурфита при университете.

В исследовании приняли участие сотрудники Кёльнского университета и Института исследований рака имени Оливии Ньютон-Джон в Мельбурне.

Практически все исследования проводились на выращенных в лаборатории клетках рака человека, некоторые эксперименты — на мышах, и ни одно из них не касалось пациентов.

«Эти клетки выглядят действительно странно», — отмечает Мартин. «Они поистине гигантские по сравнению с нормальными клетками (примерно в 10 раз больше обычного размера), и это крайне необычное поведение для клеток, даже для раковых».

Исследовательская группа подвергла клетки рака шейки матки, кишечника и легких трехчасовому воздействию цисплатина или этопозида — двух распространенных химиотерапевтических препаратов, которые действуют, повреждая ДНК.

Приём препарата уничтожил около 40% клеток в течение двух дней. Остальные перестали делиться и оставались живыми ещё неделю спустя, сплющенные и огромные.

Биологи называют это состояние старением, а клетки в этом состоянии часто называют клетками-зомби. Они перестают делиться, но остаются живыми, выделяя поток воспалительных белков. В опухоли эти сигналы могут привлекать иммунные клетки, которые способствуют росту новых кровеносных сосудов и создают условия, благоприятствующие росту опухоли.

В лаборатории Мартина изучаются механизмы, заставляющие клетки самоуничтожаться, и команда хотела понять, почему эти клетки этого не сделали.

Химиотерапия активировала собственные рецепторы самоуничтожения клеток. Два из них, известные как Fas и DR5, резко возрастали на поверхности поврежденных клеток во всех исследованных типах клеток, а также в опухолях мышей, обработанных цисплатином.

Внутри клеток эти рецепторы собрали белковый комплекс, который обычно запускает процесс гибели. Он был полностью собран, и что-то сдерживало его. Одним из сдерживающих факторов оказалось семейство белков, называемых ингибиторами апоптоза, или IAP. Стареющие клетки вырабатывали один из этих белков в большем количестве, чем необработанные клетки.

«IAP действуют как противоядие от губительного действия рецепторов смерти, которые позволяют стареющим клеткам выживать», — сказал Мартин. «Однако это приводит к тому, что стареющие клетки оказываются в состоянии зависимости от IAP для дальнейшего выживания, что делает их крайне уязвимыми для антагонистов IAP».

Препараты, разрушающие IAP, уже существуют, и несколько из них проходят клинические испытания. Команда исследователей протестировала два из них, BV6 и биринапант, которые уничтожили белки IAP внутри клеток в течение восьми часов.

Применяемые одновременно с химиотерапией, эти препараты уничтожали больше раковых клеток напрямую и оставляли гораздо меньше выживших, способных впасть в зомби-состояние. Впоследствии, при применении к клеткам, которые уже подверглись старению, эти клетки погибали в дозах, которые практически не оказывали воздействия на нормальные клетки.

Клетки, у которых отсутствовали рецепторы самоуничтожения или активируемый ими фермент, были в значительной степени защищены от действия лекарств, и именно поэтому команда исследователей поняла, что уничтожение клеток происходит благодаря рецепторам. Широко изученный сенолитический препарат навитоклакс убивает стареющие клетки другим путем, и он действовал так же эффективно и без этих рецепторов.

Команда исследователей пошла и в обратную сторону. У мышей, выведенных без каспазы-8, фермента, активируемого рецепторами, наблюдалось накопление стареющих клеток в слизистой оболочке тонкой кишки и усиление воспалительной сигнализации в печени. В клетках удаление одного и того же фермента приводило к тому, что большее количество выживших клеток переходило в стадию старения и сохраняло им жизнь дольше.

У старых мышей наблюдалась аналогичная картина. В тканях легких, почек и сердца 24-месячных животных количество двух рецепторов смерти было выше, чем у трехмесячных. Было проведено одно испытание препарата на живых животных. Мышам с наследственным заболеванием сетчатки, при котором в сетчатке образуются новые, проницаемые кровеносные сосуды и стареющие клетки , вводили BV6 в глаз. Их поражения уменьшились в размерах, а количество стареющих клеток в сетчатке снизилось.

Профессор Мартин охарактеризовал эту стратегию как двойной удар. Первый удар — это стандартный препарат, повреждающий ДНК, такой как цисплатин, а второй, вводимый через несколько дней, — это препарат, который убивает стареющие клетки, образовавшиеся в результате первого удара.

В своей статье группа исследователей предложила вводить препарат, блокирующий IAP, через 5-7 дней после каждого курса химиотерапии. Вместо этого, если применять этот метод перед химиотерапией, это в первую очередь подтолкнет к гибели больше клеток.

«Самое сложное — это выбрать подходящий момент», — отметил Мартин. «Второй удар должен быть нанесен, пока опухоль уязвима», — добавил он. По его словам, уже проведено или находится в стадии проведения несколько испытаний препаратов, блокирующих IAP.

В данном исследовании эффективность двойного удара не проверялась на животных применительно к опухоли. Эксперименты с химиотерапией в сочетании с лекарственными препаратами проводились в чашках Петри, а в экспериментах с опухолями на мышах измерялось количество рецепторов, а не выживаемость.

Единственный эксперимент на животных, проверявший способность этих препаратов уничтожать зомби, проводился на больном глазу, а не на раковой опухоли. Остается открытым вопрос, зависят ли выжившие после опухоли человека от IAP так же, как это было в случае с этими лабораторными клетками.

Ответ на этот вопрос подразумевает предлагаемый командой метод лечения: химиотерапию в сочетании с препаратом, блокирующим IAP, назначаемую в дни появления гигантских клеток. Мартин сказал, что правильный выбор момента может решить, удастся ли нанести второй удар.