Ученые обнаружили, что иммунные клетки проникают в стареющий мозг

Фото из открытых источников

Десятилетиями ученые рассматривали иммунную систему мозга как отдельную от иммунных защит, действующих в остальной части организма. У мозга есть собственные специализированные иммунные клетки, а также гематоэнцефалический барьер, который ограничивает попадание многих веществ и клеток в ткани мозга.

Новые исследования Стэнфорда ставят под сомнение эту картину. Ученые обнаружили, что большое количество иммунных клеток из других частей тела попадает в мозг человека с возрастом. Это открытие может изменить понимание учёными старения мозга и в конечном итоге открыть новые возможности для лечения неврологических заболеваний. Работа, частично поддержанная инициативой Knight по устойчивости мозга при Институте нейронаук У Цай, недавно была опубликована в журнале Nature.

«Мы обычно воспринимаем мозг как замкнутую систему», — сказала Джулия Белк, постдокторант по патологии в Стэнфордском медицинском университете и первый автор нового исследования. «Мы обнаружили, что на самом деле много иммунных клеток попадает в человеческий мозг во время старения.»

Неожиданный путь в исследования мозга

Интерес Белк к нейронауке возник, когда она училась в аспирантуре кафедры компьютерных наук Стэнфордского гуманитарного факультета. В это время она также прошла обучение по программе преддокторской подготовки по интерфейсу химии и биологии в Sarafan ChEM-H. Она назвала этот опыт важным для формирования междисциплинарного подхода, объединяющего фундаментальные науки, информатику и медицину.

Это обучение в конечном итоге привело к сотрудничеству с Сиддхартхой Джайсвалом, старшим автором нового исследования, доцентом патологии в Стэнфордском медицинском университете и членом Института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины.

В более ранних работах исследователи изучали генетическую информацию тысяч людей, включая тех, за кем следили десятилетиями. Команда показала, что люди, несущие определённые клоны иммунных клеток, полученных мутировавшими стволовыми клетками крови, гораздо реже заболевали болезнью Альцгеймера. Этот результат поднял вероятность того, что эти необычные иммунные клетки каким-то образом взаимодействуют с мозгом.

Позже исследователи обнаружили доказательства того, что некоторые мутантные клетки могут попадать непосредственно в мозг. Мутации связаны с клональным гемопоэзом неопределённого потенциала — состоянием, встречающимся лишь у меньшинства людей. Тем не менее, это открытие заставило команду задать более широкий вопрос: могут ли иммунные клетки из крови регулярно попадать в мозг людей по мере их старения?

«В отличие от большинства иммунных клеток, которые постоянно восстанавливаются стволовыми клетками крови из костного мозга, считалось, что иммунные клетки мозга обновляются на протяжении всей жизни без участия со стороны мозга», — сказал Джайсвал. «Наше первое исследование показало, что это может быть не всегда так.»

Оспаривание давнего взгляда на микроглию

В течение многих лет многие исследователи считали, что специализированные иммунные клетки мозга, известные как микроглия, формируются при рождении и остаются самоподдерживающейся популяцией на протяжении всей жизни. Согласно этой модели, иммунные клетки из других частей организма не ожидалось, что они попадут в мозг и станут частью этой популяции.

Белк и её коллеги начали рассматривать другую возможность. Если внешние иммунные клетки могли проникнуть в мозг у некоторых людей, возможно, этот процесс вовсе не был редким. Возможно, это стало обычной чертой старения человека.

Идея о том, что иммунные клетки на основе крови могут играть роль в болезни Альцгеймера, была одновременно необычной и спорной. В 2022 году Джайсвал и коллеги обратились за поддержкой к инициативе Knight по устойчивости мозга, которая финансирует исследования, направленные на переосмысление того, как учёные изучают устойчивость мозга и нейродегенеративные заболевания.

При поддержке премии Knight Initiative Innovation Award Белк, Джайсвал и со-старший автор Говард Чанг, профессор исследований рака имени Вирджинии и Д. К. Людвига, а также профессор генетики Стэнфордского медицинского университета, начали изучать, почему периферические иммунные клетки, по-видимому, повышают устойчивость к болезни Альцгеймера. Однако прежде чем решать этот вопрос, им нужно было определить, действительно ли иммунные клетки крови могут восполнить микроглию в мозге.

Отслеживание иммунных клеток от крови до мозга

Для исследования исследователи изучали ткани мозга человека. Они использовали образцы из Стэнфордского центра быстрой аутопсии, которым руководит соавтор Джоди Хупер, профессор патологии в Стэнфордском медицинском университете, а также образцы из проекта секвенирования болезни Альцгеймера Университета Вашингтона.

Эти программы собирают как кровь, так и посмертную ткань мозга у людей с болезнью Альцгеймера и без неё. Это сочетание дало команде необычную возможность напрямую сравнить иммунные клетки, обнаруженные в кровотоке, с теми, что присутствуют в ткани мозга после смерти.

Задача заключалась в том, чтобы точно определить, откуда происходят иммунные клетки в мозге. Поскольку иммунные клетки делятся непрерывно, учёным нужно было проследить их клеточные генеалогические древа. Их целью было отличить клетки, происходящие из первоначальной популяции микроглии, присутствовавших с рождения, от клеток, продолженных стволовыми клетками крови в костном мозге в более позднем возрасте.

Исследователи нашли способ сделать это, сравнив ДНК иммунных клеток крови с ДНК иммунных клеток мозга. Они использовали общие мутации как биологические маркеры происхождения, что-то вроде потребительского сервиса тестирования родословных.

Случайные мутации постепенно накапливаются в стволовых клетках крови с возрастом. Иммунные клетки, производимые этими стволовыми клетками, наследуют те же мутации. В результате, если две группы иммунных клеток имеют совпадающие мутации, их происхождение очень вероятно.

«Если мы увидим те же мутации в крови и в микроглии мозга, то можно быть с уверенностью, что иммунные клетки мозга являются потомками этих иммунных клеток в крови», — сказала она.

Используя этот подход и методы, разработанные в ходе исследований 2023 года, Белк и её коллеги сравнивали иммунные клетки из парных образцов крови и мозга. Генетические сигнатуры совпали. Результаты показали, что иммунные клетки организма проникали в мозг, и процесс происходил уже в среднем возрасте.

Дальнейшие эксперименты выявили ещё одно поразительное развитие событий. Когда периферические иммунные клетки попадали в мозг, они превращались в специализированную микроглию. Исследователи отметили, что этот процесс, по-видимому, не встречается у других видов, таких как мыши или нечеловеческие приматы.

Возможный новый путь иммунотерапии мозга

Помимо оспаривания устоявшихся представлений об иммунитете мозга, это открытие может в будущем предложить новую стратегию для разработки методов лечения, направленных на мозг.

«Теперь, когда мы знаем, что эти иммунные клетки действительно могут проникать в мозг, мы можем придумать множество новых инженерных стратегий, чтобы эти периферические иммунные клетки могли выполнять полезные задачи.»

Одна из возможностей — создать иммунные клетки так, чтобы они могли нацеливаться и расщеплять амилоидные и тау-агрегаты, связанные с нейродегенеративными заболеваниями. Такие клетки могут быть предоставлены людям в профилактических целях до того, как вредные агрегаты начнут накапливаться.

Это открытие также может расширить исследования того, как здоровье и история стволовых клеток крови влияют на мозг. Поскольку многие микроглии у пожилых людей, по-видимому, происходят из стволовых клеток крови, всё, что меняет клетки в крови или костном мозге, может также влиять на мозг.

«Наши результаты показывают, что жизненный цикл стволовых клеток крови может влиять на риск заболеваний мозга, изменяя микроглию», — сказал Джайсвал.

Для Белка результаты также примечательны тем, что они показывают аспект старения мозга, который кажется явно человеческим.

«Я считаю это захватывающим, потому что это уникальная человеческая черта старения, о которой мы даже не подозревали.»