«Плохие» клеточные воспоминания приводят к хроническому воспалению

Фото из открытых источников

Хронические воспалительные заболевания кожи, такие как псориаз, часто обостряются в одном и том же месте, оставаясь в латентном состоянии в течение нескольких месяцев, а затем вновь появляются.  

Это происходит из-за того, что стволовые клетки кожи сохраняют «память» о воспалении — «хорошие» воспоминания о прошлом опыте подготавливают клетки к более быстрому заживлению повреждений в будущем. Но когда этот процесс нарушается, клетки формируют «плохие» воспоминания, что приводит к повышенной чувствительности тканей к стрессу. Эта повышенная чувствительность, в свою очередь, может привести к хроническому воспалению. 

Предыдущие исследования показали, что клеточная память может формироваться во время воспаления, когда участки генома, обычно плотно обвивающие гистоны, распутываются, чтобы транскрибировать генетический ответ. Модификация гистонов сохраняет некоторые из этих доменов памяти открытыми после того, как воспаление отступает, поддерживая готовность клетки к реагированию на дальнейшее воспаление. 

В новом открытом состоянии памяти общего стрессового фактора FOS-JUN достаточно для реактивации экспрессии генов, что запускает воспалительные реакции на различные виды стресса.

В новом исследовании использовалось сочетание машинного обучения и лабораторных исследований для выявления эпигенетических факторов, которые поддерживают клеточную память в течение многих лет и способствуют развитию хронических воспалительных заболеваний. 

«Полученные результаты могут открыть важные пути для разработки новых терапевтических стратегий лечения хронического воспаления и, возможно, других заболеваний человека, таких как рак, боль и повторный набор веса, где способность клеток и тканей нашего организма сохранять информацию о прошлом опыте может иметь пагубные последствия», — сказала соавтор исследования Элейн Фукс.  

У мышей после обострения псориаза открывается и остается открытыми по меньшей мере месяц около 1000 областей памяти. Некоторые из этих областей могут оставаться открытыми достаточно долго, чтобы способствовать развитию хронического заболевания, и, как предполагают исследователи, эти результаты могут быть применимы и к людям. 

«Учитывая, что обострения заболеваний у людей могут происходить с интервалом в несколько месяцев или даже лет, мы хотели выяснить, как долго мы можем распознавать признаки предшествующего острого воспаления у мышей и что определяет продолжительность жизни», — сказал соавтор исследования Сайрадж Саджат из Рокфеллеровского университета. 

Чтобы изучить особенности областей памяти, которые приводят к долговременной клеточной памяти, исследователи заразили молодых мышей псориазом. В течение двух лет они отслеживали эпигенетические изменения в эпидермальных стволовых клетках с помощью секвенирования отдельных клеток. 

Хотя большинство областей памяти, активировавшихся после первого приступа псориаза, закрылись в течение шести месяцев, примерно 10-15% оставались открытыми в течение двух лет. Это различие в продолжительности памяти позволяет выделить области кратковременной и долговременной памяти.

«Когда мы сравнили последовательности ДНК областей кратковременной и долговременной памяти, они оказались очень похожими с точки зрения количества и типов сайтов связывания транскрипционных факторов», — сказал соавтор исследования Луис Сото-Угальди. «Мы поняли, что нам необходимо разработать новый показатель, который бы конкретно отражал устойчивость памяти во времени, а не только ее полную доступность в любой момент времени». 

Сото-Угальди разработал модель глубокого обучения для количественной оценки стабильности доступности хроматина во времени на уровне отдельных нуклеотидов. Затем исследователи использовали эту модель, названную PersistNet, для изучения динамики хроматина в доменах памяти. 

На практических примерах вы узнаете, как интеграция инструментов ИИ и машинного обучения с надежными экспериментальными данными оптимизирует анализ, сокращает время проверки до ~90% и способствует принятию более уверенных решений.

CpG-динонуклеотиды, геномные регионы, играющие ключевую роль в регуляции генов, стали выступать в роли «таймера» памяти. Доменов памяти, сохранявших память дольше всего, характеризовалась высокой плотностью CpG-динонуклеотидов, а кратковременная память – более низкой. 

«Изучив все 1000 областей памяти, мы обнаружили, что только плотность нуклеотидов, и никакие другие закономерности в последовательности ДНК, не могут определить, как долго будет сохраняться каждое воспоминание», — сказал Саджат. 

При воспалении в доменах памяти с более высокой плотностью CpG-сайтов наблюдалось усиление деметилирования, что позволяло связываться транскрипционным факторам, предпочитающим деметилированные состояния.  

Вариант гистона, который ищет деметилированные участки, также привлекался к CpG-плотным доменам после деметилирования, повышая доступность хроматина и предотвращая повторное метилирование.

Эти изменения стабилизировали домены памяти в их открытом состоянии, поддерживая их в готовности реагировать на воспаление и клеточные стрессоры.  

Последующий стресс запускает индуцируемые воспалением транскрипционные факторы, что приводит к гиперактивации генов, кодируемых в области памяти. 

«Это действительно дополняет картину того, что мы знали из наших предыдущих исследований», — сказал соавтор исследования Кристофер Коули. «На начальном этапе все еще необходим острый воспалительный процесс, чтобы открыть хроматин, поскольку те факторы транскрипции, которые мы идентифицировали несколько лет назад, запускают этот процесс. Затем, в зависимости от того, сколько CpG вы добавите, у вас будет либо кратковременная, либо долговременная память».

Авторы также обнаружили, что открытая структура доменов долговременной памяти может передаваться из поколения в поколение, поддерживая память. 

«Существовали предположения, что закодированные эпигенетически воспоминания со временем ослабевают в результате деления клеток, и тем не менее мы знаем, что они каким-то образом сохраняются, например, между обострениями псориаза», — объяснил Саджат. «Наше исследование заполняет пробел между механистическим пониманием сохранения памяти и физиологическими проявлениями, которые мы наблюдаем в клинических условиях и в лаборатории». 

Клеточная память о воспалении наблюдается и в других тканях. Понимание того, как формируются и распространяются дезадаптивные долговременные воспоминания о хроническом воспалении, а также как их минимизировать, может способствовать исследованиям астмы, хронических респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника и рака. 

«Мы уделили больше времени изучению полезных воспоминаний, поэтому теперь хотим подробнее изучить дезадаптивные, которые, вероятно, повышают предрасположенность к хроническим воспалительным заболеваниям и раку», — сказал Фукс. «Выявление уникальных характеристик плохих воспоминаний может помочь нам разорвать порочный круг воспалительных заболеваний».