Ученые выяснили, почему некоторые клетки головного мозга устойчивы к деменции

Фото из открытых источников

Некоторые клетки головного мозга способны противостоять токсическим процессам, связанным с болезнью Альцгеймера и другими формами деменции. Ученые теперь определили «клеточную группу защиты от опасных веществ», которая поддерживает здоровье нейронов. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале Cell.

Нейродегенеративные заболевания, такие как деменция, характеризуются наличием белков, которые накапливаются в головном мозге и вызывают гибель нейронов. Белки тау являются одними из главных виновников, но они не всегда играют решающую роль.

В своем функциональном состоянии они помогают стабилизировать структуры мозга и облегчают транспорт питательных веществ. Но неправильно свернутые белки тау слипаются, и более высокая степень слипания указывает на более выраженные нейродегенеративные заболевания.

В недавнем исследовании ученые из UCLA Health и UC San Francisco использовали скрининг на основе CRISPR для изучения накопления тау-белка в выращенных в лаборатории нейронах, полученных из человеческих стволовых клеток. Но здесь есть один уникальный нюанс.

«Особую ценность этому исследованию придает то, что мы использовали человеческие нейроны, несущие реальную мутацию, вызывающую заболевание», — говорит соавтор исследования Ави Самельсон из UCLA Health. «Эти клетки от природы имеют различия в обработке тау-белка, что позволяет нам с уверенностью утверждать, что выявленные нами механизмы имеют отношение к заболеваниям человека».

Мутация MAPT V337M, вызывающая заболевание, приводит к усиленной агрегации тау-белков, которые принимают вредную форму, известную как «складка Альцгеймера».

В прошлом исследователи тщательно изучали геном человека, чтобы выявить факторы, влияющие на риск развития заболеваний, но не их основные молекулярные механизмы. Другие описывали различия между нейронами, но им не хватало экспериментальной основы, необходимой для установления причинно-следственной связи.

«Впервые нам удалось провести скрининг человеческих нейронов на наличие генов, определяющих их устойчивость к тау-белку», — говорит соавтор исследования профессор Мартин Кампманн из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Используя технологию CRISPR, исследователи систематически проверили «почти каждый ген в геноме человека».

Они подавили или инактивировали 20 000 отдельных генов в человеческих нейронах in vitro, чтобы определить, как каждый ген влияет на образование токсичных скоплений тау-белка. В общей сложности было выявлено более 1000 генов, участвующих в накоплении вредных для мозга скоплений.

В ходе дополнительного скрининга был выявлен ключевой компонент — белковый комплекс CRL5SOCS4, который помогает клеткам мозга противостоять накоплению токсичного тау-белка. CRL5SOCS4 делает это, прикрепляя к тау-белкам молекулярную метку, которая помечает их для разрушения протеасомами — «мусорными» структурами клеток.

Чтобы убедиться, соответствуют ли результаты исследований in vitro наблюдениям в реальных случаях, исследователи обратились к Атласу мозга больных болезнью Альцгеймера в Сиэтле — сборнику данных, полученных из тканей мозга умерших пациентов с болезнью Альцгеймера. В результате исследователи обнаружили, что клетки мозга с более высоким уровнем экспрессии CRL5SOCS4 демонстрируют большую выживаемость.

Токсичные компоненты тау-белка также могут образовываться в результате митохондриальной дисфункции. Как многим известно из научных мемов, митохондрии — это энергетические станции клетки. И когда исследователи подавили гены, влияющие на функцию митохондрий, они спровоцировали образование фрагментов тау-белка.

Эти фрагменты малы, но похожи на высокоточный биомаркер, присутствующий в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера. Клетки, по-видимому, вырабатывают этот фрагмент тау-белка в ответ на окислительный стресс — форму стресса, возникающую во время производства энергии и усиливающуюся с возрастом и нейродегенерацией.

В результате дисфункция митохондриальных генов может сделать белок тау более "липким" и склонным к слипанию.

В целом, это исследование подчеркивает, как методы генетического скрининга могут выявлять неизвестные механизмы заболеваний. Например, исследователи обнаружили несколько очень интересных новых путей, контролирующих уровни тау-белка, хотя механизм их действия остается неясным.

Кроме того, врачам необходимо найти способы преобразовать эти результаты в действенные методы лечения. Исследователи предлагают два варианта терапии. Первый заключается в усилении активности CRL5SOCS4, что приводит к более эффективному удалению тау-белков до того, как они начнут слипаться.

Один из способов достижения этой цели — поиск молекул, усиливающих взаимодействие между CRL5SOCS4 и тау-белком. Лечение также может быть направлено на защиту протеасом от окислительного стресса, поскольку стрессированная протеасома не может должным образом обрабатывать тау-белки.

Как и в случае с другими заболеваниями, в человеческой биологии, возможно, наиболее эффективные методы лечения были разработаны методом проб и ошибок в процессе эволюции.

«Возможно, в будущем появится терапия, которая сможет усилить естественный механизм организма по предотвращению нейродегенерации», — говорит Кампманн.