Выявлены ключевые механизмы, приводящие к потере памяти и дегенерации мозга

Фото из открытых источников

Исследователи под руководством Мина Чжана и Дабао Чжана из Школы народонаселения и общественного здравоохранения им. Джо К. Вэня при Калифорнийском университете в Ирвайне создали самые подробные на сегодняшний день карты, показывающие, как гены причинно регулируют друг друга в различных типах клеток головного мозга, пораженных болезнью Альцгеймера.

Используя разработанную ими новую систему машинного обучения SIGNET, которая выявляет причинно-следственные связи, а не простые генетические корреляции, они обнаружили ключевые биологические механизмы, которые могут приводить к потере памяти и дегенерации головного мозга.

Исследование, опубликованное в журнале Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, также выявило новые гены, которые могут стать мишенями для будущих методов лечения. 

Болезнь Альцгеймера, основная причина деменции, по прогнозам, к 2060 году затронет почти 14 миллионов американцев. Ученые уже обнаружили множество генов, связанных с этим заболеванием, таких как APOE и APP, но они до сих пор не до конца понимают, как эти гены нарушают нормальную работу мозга.

«Разные типы клеток головного мозга играют разные роли в болезни Альцгеймера, но как они взаимодействуют на молекулярном уровне, оставалось неясным», — сказал соавтор исследования профессор Мин Чжан. «Наша работа предоставляет карты регуляции генов в головном мозге при болезни Альцгеймера, специфичные для каждого типа клеток, что переводит область исследований от наблюдения за корреляциями к выявлению причинно-следственных механизмов, активно способствующих прогрессированию заболевания».

Для создания этих карт члены команды проанализировали молекулярные данные отдельных клеток из образцов мозга 272 участников исследований долговременной памяти и старения. Они разработали SIGNET как масштабируемый высокопроизводительный вычислительный метод, который объединяет данные секвенирования РНК отдельных клеток и полногеномного секвенирования и выявляет причинно-следственные связи между всеми генами.

Исследователи выявили причинно-следственные сети регуляции генов для шести основных типов клеток головного мозга. Это позволило им определить, какие гены, вероятно, контролируют другие гены, чего традиционные инструменты, основанные на корреляции, сделать надежно не могут.

«Большинство инструментов картирования генов могут показать, какие гены взаимодействуют друг с другом, но они не могут определить, какие гены на самом деле являются движущей силой изменений», — сказал соавтор исследования профессор Дабао Чжан. «Некоторые методы также делают нереалистичные предположения, например, игнорируют петли обратной связи между генами. Наш подход использует информацию, закодированную в ДНК, чтобы позволить выявить истинные причинно-следственные связи между генами в головном мозге».

Ученые обнаружили, что наиболее серьезные нарушения генов при болезни Альцгеймера происходят в возбуждающих нейронах — нервных клетках, передающих активирующие сигналы, — а анализ почти 6000 причинно-следственных взаимодействий показал, что эти клетки подвергаются обширной перестройке по мере прогрессирования заболевания.

Они также выявили сотни «ключевых генов», которые действуют как основные центры управления, влияя на многие другие гены и, вероятно, играя ключевую роль в инициировании вредных изменений. Эти гены могут стать новыми мишенями для ранней диагностики и терапевтического вмешательства. Кроме того, команда обнаружила новые регуляторные функции для хорошо известных генов, таких как APP, которые сильно контролируют другие гены в ингибиторных нейронах.

Важно отметить, что исследователи подтвердили эти результаты, используя независимый набор образцов человеческого мозга, что укрепило уверенность в том, что эти взаимосвязи между генами отражают реальные биологические механизмы, участвующие в развитии болезни Альцгеймера. SIGNET также может использоваться для изучения многих других сложных заболеваний, включая рак, аутоиммунные расстройства и психические заболевания.