Ученые раскрыли генетический вклад в развитие семейной болезни Альцгеймера

Группа исследователей в лаборатории профессора Лусии Чавес Гутьеррес (VIB-KU Leuven) раскрыла генетический вклад в развитие семейной болезни Альцгеймера и показала, как определенные мутации действуют как часы, предсказывающие возраст начала заболевания. Эти идеи, опубликованные в Molecular Neurodegeneration, могут помочь врачам улучшить раннюю диагностику и адаптировать стратегии лечения.

Болезнь Альцгеймера остается одним из самых сложных и распространенных нейродегенеративных заболеваний, поражая 50 миллионов человек по всему миру. На сегодняшний день точная причина заболевания до сих пор полностью не изучена. Одной из ключевых видимых особенностей мозга людей с болезнью Альцгеймера является наличие амилоидных бляшек. Эти бляшки образуются в нейронах и состоят из скоплений неправильно свернутых фрагментов амилоида-β (Aβ,). Эти фрагменты производятся сложной молекулярной системой обработки, организованной ферментом γ-секретазой и несколькими ключевыми белками.

Семейная болезнь Альцгеймера — редкий тип болезни Альцгеймера с ранним началом, вызванный мутациями в трех важных генах, участвующих в этой системе: амилоидный предшественник белка (APP), пресенилин 1 (PSEN1) или пресенилин 2 (PSEN2). Их точная роль в заболевании не совсем понятна и обсуждается учеными в течение нескольких десятилетий. Более глубокое понимание связи между определенными видами мутаций и возрастом начала семейной болезни Альцгеймера может быть полезным для врачей для постановки более точных клинических диагнозов. 

«При семейной болезни Альцгеймера у пациентов часто наблюдаются спонтанные генетические мутации, но до сих пор врачи не могли предоставить пациентам более конкретную информацию о них», — объясняет профессор Лусия Чавес Гутьеррес. «Мы разработали метод экспериментальной проверки вероятности того, что мутация вызовет заболевание, а также для прогнозирования начала заболевания».

Лаборатория профессора Лусии Чавес Гутьеррес в Центре исследований мозга и заболеваний VIB-KU Leuven недавно продемонстрировала, что мутации в PSEN1 тесно связаны с возрастом начала болезни Альцгеймера. Теперь они провели тот же анализ для мутаций во всех трех причинных генах: PSEN1, PSEN2 и APP. Они обнаружили очень четкие корреляции между определенными мутациями и возрастом начала семейной болезни Альцгеймера.

«Когда мы объединяем все наши данные, это дает нам гораздо более ясную картину того, как каждый из причинных генов способствует развитию семейной болезни Альцгеймера — мы можем измерить точный вклад каждого гена и даже предсказать, когда появятся первые симптомы», - говорит соавтор исследования Сара Гутьеррес Фернандес.

Ученые давно поняли, что накопление более длинных пептидов Aβ в мозге может быть вовлечено в запуск молекулярных и клеточных программ, которые приводят к болезни Альцгеймера. Недавние исследования, включая исследования из лаборатории профессора Лусии Чавес Гутьеррес, показали сильную связь между соотношением длинных и коротких пептидов Aβ и патогенезом болезни Альцгеймера. 

В этом исследовании ученые заметили прямые и линейные связи между пропорцией длинных и коротких фрагментов Aβ и возрастом начала заболевания. Эти параллельные связи смещались по генам, что предполагает наличие общего патогенного механизма с геноспецифическими сроками начала.

«Наши данные предсказывают, что 12%-ный сдвиг в профиле Aβ может отсрочить возраст начала семейной болезни Альцгеймера до 5 лет», — говорит профессор Лусия Чавес Гутьеррес. «Это подчеркивает потенциал терапии, нацеленной на γ-секретазу в мозге, для создания более коротких форм Aβ, и, в свою очередь, отсрочить или предотвратить начало заболевания».

Помимо раскрытия ключевых механизмов заболевания, исследователи также разработали структуру, которая выполняет две полезные функции для генетических исследований. Во-первых, она может оценить, насколько способен генетический вариант вызывать семейную болезнь Альцгеймера. Во-вторых, она может помочь выявить людей, которые являются носителями генетических модификаторов или которые подвергались воздействию других факторов окружающей среды, влияющих на ожидаемый возраст начала деменции.

Эта двойная роль структуры повышает способность исследователей интерпретировать генетические данные и понимать сложное взаимодействие факторов, влияющих на прогрессирование семейной болезни Альцгеймера. Не только это, но она также поддерживает новые пути терапевтических вмешательств при семейной болезни Альцгеймера и, возможно, при более распространенных формах заболевания. 

«Мы разработали прогностическую модель возраста начала, которая может проложить путь для персонализированных подходов к лечению семейной болезни Альцгеймера», — объясняет Сара Гутьеррес Фернандес. «В будущем это может помочь врачам более эффективно разрабатывать стратегии ранней диагностики и лечения пациентов с генетическими формами заболевания. Наша лаборатория сейчас сосредоточена на проведении дополнительных исследований с целью разработки методов лечения с использованием этой модели».