NHB: связь между генами и уровнем интеллекта детей меняется по мере их взросления

Фото из открытых источников

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Human Behaviour, генетические вариации, влияющие на мышление, обучение и решение проблем у детей, меняются в зависимости от возраста — от раннего детства до подросткового периода. Исследователи, наблюдая за тысячами британских детей в возрасте от 4 до 16 лет, обнаружили, что связь между распространенными генетическими вариантами, связанными с образованием и результатами тестов, усиливается с возрастом, особенно среди детей с высокими результатами.

Напротив, отрицательная связь между редкими мутациями, нарушающими работу генов, и результатами тестов на интеллект наиболее сильна в раннем детстве и ослабевает к подростковому возрасту. Эта закономерность может помочь объяснить, почему некоторые взрослые являются носителями мутаций, связанных с нарушениями развития в детстве, не проявляя при этом заметных нарушений у себя.

Когнитивные способности относятся к общей способности человека рассуждать, решать проблемы, мыслить абстрактно и усваивать новую информацию, которую психологи обычно оценивают с помощью стандартизированных тестов на коэффициент интеллекта (IQ). В данном исследовании основное внимание было уделено двум широким классам вариаций в ДНК человека, которые связаны с когнитивными различиями наряду с условиями окружающей среды. Распространенные генетические варианты — это часто встречающиеся однобуквенные различия в ДНК, обнаруживаемые более чем у 1% населения, каждое из которых имеет незначительную связь с определенными признаками, тогда как редкие повреждающие варианты — это редкие мутации, нарушающие процесс синтеза определенного белка в гене.

Исследования близнецов и семей показывают, что общий генетический вклад в интеллект не является постоянным на протяжении всей жизни. Например, авторы обзора 2014 года отметили, что доля различий в интеллекте, объясняемая генетикой, возрастает примерно с 20 процентов в младенчестве до 60 процентов и более во взрослом возрасте. Молекулярные исследования с тех пор выявили конкретные задействованные генетические регионы: генетическое исследование 2018 года, охватившее 1,1 миллиона взрослых, выявило более тысячи распространенных вариантов ДНК, связанных с годами обучения, что позволило ученым объединить миллионы крошечных генетических эффектов в единый суммарный показатель, известный как полигенный балл, который предсказывает от 7 до 10 процентов вариации в результатах когнитивных тестов.

Эти генетические факторы также пересекаются с нейропсихическими расстройствами, которые представляют собой нарушения раннего развития мозга и могут вызывать задержки развития, трудности в обучении или умственную отсталость. Например, более раннее исследование людей с редкими делециями на 16-й хромосоме, связанными с аутизмом, выявило специфические нарушения беглости чтения, обработки звуков речи, мелкой моторики и контроля импульсов даже после учета более низкого общего IQ. Наряду с редкими мутациями в отдельных генах, исследование 2024 года, проведенное несколькими теми же исследователями, показало, что распространенные генетические варианты объясняют около 10 процентов вариации риска редких нейропсихических расстройств.

В генетике до сих пор остается загадкой, почему многие редкие, вредные мутации демонстрируют так называемую неполную пенетрантность, то есть ребенок с нарушением развития часто наследует причинную мутацию от родителя, который, по-видимому, не имеет таких нарушений. Одна из возможных причин заключается в том, что эти редкие мутации имеют изменяющиеся во времени эффекты, которые ухудшают когнитивные функции сильнее в раннем детстве, чем во взрослом возрасте, или же они расширяют диапазон когнитивных нарушений таким образом, что только некоторые носители достигают порога для постановки диагноза.

Исследование, проведенное под руководством Даниэля С. Малавски и Хилари К. Мартин из Института Уэллкома Сангера в Великобритании, отслеживало как распространенные, так и редкие генетические варианты на протяжении всего детства, чтобы увидеть, как их связь с когнитивными способностями меняется с течением времени.

Для исследования этих траекторий развития исследователи проанализировали данные трех британских когорт: Эйвонского продольного исследования родителей и детей, Британского исследования тысячелетия и Британского биобанка. Основной продольный анализ был сосредоточен на 6495 неродственных детях европейского генетического происхождения из Эйвонской когорты, в которую в начале 1990-х годов были включены беременные женщины из района Бристоля. Эти дети проходили соответствующие возрасту тесты Векслера на IQ во время клинических визитов в возрасте 4, 8 и 16 лет, хотя на тестирование в возрасте 4 лет была приглашена только часть когорты. Среди 6495 проанализированных детей у 701 был измерен балл в возрасте 4 лет, у 5134 — в возрасте 8 лет и у 3774 — в возрасте 16 лет, а у 3895 также были сопоставлены результаты национальных школьных экзаменов по английскому языку, математике и естественным наукам в возрасте 11 и 14 лет.

Поскольку не каждый ребенок посетил все три клинических осмотра, ученые использовали статистическую процедуру, называемую импутацией, для оценки недостающих значений IQ в трех возрастных группах для всех 8207 детей из более широкой когорты, у которых было хотя бы одно измерение IQ, опираясь на соответствующие данные о развитии, коммуникации и демографические данные. В возрасте 4 лет примерно 9 из 10 значений в основном анализе (5794 из 6495) были статистическими оценками, а при проверке, где известные значения были скрыты и переоценены, оценки совпали с реальными лишь умеренно хорошо, со средним коэффициентом корреляции 0,61.

Исследователи провели анализ как до, так и после заполнения недостающих результатов тестов, чтобы проверить, не исказило ли выбывание участников результаты. Команда также изучила сводный когнитивный балл, полученный в ходе тестов, проведенных в возрасте от 3 до 7 лет у 5920 детей в рамках исследования Millennium Cohort Study, а также баллы по показателям подвижного интеллекта у 101 232 взрослых из UK Biobank.

Для измерения распространенных генетических вариаций авторы рассчитали три полигенных показателя для каждого участника: один для общего уровня образования, один для его когнитивного компонента и один для его некогнитивного компонента, который отражает такие черты, как личность и социально-экономические факторы, связанные с продолжением обучения в школе. Для оценки редких генетических вариантов команда получила новые данные экзомного секвенирования — метода, считывающего участки ДНК, кодирующие белки, — для 16 103 детей и 10 140 родителей из двух когорт рождения.

Поскольку отдельные редкие мутации слишком редки, чтобы измерить их по отдельности, исследователи рассчитали количество редких вариантов мутаций для каждого человека, суммируя редкие мутации, присутствующие менее чем у 0,1 процента населения. Каждому затронутому гену был присвоен вес, учитывающий, насколько сильно естественный отбор отсеивал мутации в этом гене на протяжении истории человечества.

Исследователи создали отдельные показатели редких вариантов для мутаций, которые, как предполагается, полностью выводят ген из строя, мутаций, которые повреждают структуру белка, и безвредных мутаций, которые не изменяют конечный белок, которые служили контролем. Во всех моделях авторы учитывали пол ребенка и общие закономерности генетического происхождения. В подгруппе из 4968 трио «родитель-ребенок» с данными о распространенных вариантах и ​​958 трио с данными экзома редких вариантов в когорте Эйвон они также учитывали генетические показатели обоих родителей. Такой подход отделяет прямую биологическую связь вариантов, унаследованных ребенком, от косвенного влияния семьи, часто называемого генетическим воспитанием, когда гены родителей формируют домашнюю среду.

В рамках когорты Avon исследователи подсчитали, что общая доля вариации IQ, объясняемая распространенными вариантами ДНК, выросла с 46 процентов в возрасте 4 лет до 56 процентов в возрасте 16 лет, хотя это увеличение не было статистически значимым. Сосредоточившись на конкретных суммарных показателях, положительная связь между показателями IQ детей и их полигенными показателями успеваемости и когнитивных навыков усилилась в возрасте от 4 до 16 лет. Полигенные показатели объясняли около 11 процентов вариации IQ в возрасте 4 лет, увеличиваясь до 14 процентов к 16 годам, и аналогичная тенденция к росту наблюдалась в оценках на школьных экзаменах в возрасте от 11 до 14 лет.

В моделях семейных трио базовые ассоциации для полигенных показателей образования и когнитивных способностей существенно ослабевали при учете родительской генетики, а собственные показатели родителей были связаны с IQ детей, что указывает на то, что часть общей ассоциации отражает факторы на уровне семьи. Тем не менее, возрастное увеличение показателей образования и когнитивных способностей оставалось неизменным, что согласуется с прямыми генетическими ассоциациями у детей, а не с влиянием семьи. Напротив, прямая ассоциация некогнитивного полигенного показателя с IQ не была статистически значимой после учета родительской генетики.

В случае редких патогенных вариантов наблюдалась противоположная тенденция. Наличие большего количества редких мутаций, нарушающих работу генов или изменяющих структуру белков, было связано с более низкими показателями IQ и более низкими школьными оценками, при этом мутации, нарушающие работу генов, демонстрировали нестандартизированную отрицательную связь в 3,2 раза большую, чем мутации, изменяющие структуру белков, в то время как безвредные контрольные мутации не показали связи с IQ. Однако эта отрицательная связь ослабевала в возрасте от 4 до 16 лет, и ослабление с возрастом также наблюдалось в анализе семейных трио.

Когда команда исследователей разделила редкие мутации, приводящие к нарушению работы эволюционно важных генов, на унаследованные от родителей и возникающие вновь в яйцеклетке или сперматозоиде, оказалось, что унаследованные варианты объясняют в 3,5 раза больше вариаций в детском IQ. Наследственные варианты также встречались гораздо чаще: 12 процентов детей являлись носителями таких мутаций, по сравнению с 1,8 процента для новых мутаций. Авторы отмечают, что их выборка, вероятно, завысила долю новых мутаций, и что эта картина контрастирует с клиническими группами детей с нарушениями развития, где новые мутации играют более значительную роль.

Далее ученые использовали статистический метод, называемый квантильной регрессией, чтобы проверить, имеют ли эти генетические показатели различные связи в нижней 5-й процентили распределения IQ (примерно IQ 75), 50-м процентиле (средний IQ) и верхней 95-й процентиле (примерно IQ 125). Они обнаружили, что растущая связь полигенных показателей образования и когнитивных способностей с возрастом сосредоточена в верхней половине распределения IQ, в то время как связь в нижней 5-й процентили не показала статистически значимого изменения с возрастом.

В соответствии с этой тенденцией, наблюдаемой в детстве, данные из UK Biobank, полученные от взрослых, показали, что прямая связь полигенного показателя образования была в 1,62 раза сильнее на 95-м процентиле показателей интеллекта у взрослых, чем на 5-м процентиле.

Для редких вариантов генов, приводящих к инвалидности, отрицательные ассоциации были в значительной степени сосредоточены среди детей с самыми низкими показателями в раннем возрасте, прежде чем выравниваться к подростковому возрасту. В возрасте 4 лет отрицательная ассоциация редких мутаций, приводящих к инвалидности, была в 3,9 раза сильнее на 5-м процентиле IQ, чем на 95-м процентиле, и в 2,2 раза сильнее, чем на медиане, что означает, что у маленьких детей с высокой долей редких мутаций наблюдался более широкий разброс когнитивных показателей, причем большее их число попадало в самый низкий диапазон.

Однако к 16 годам различия в силе ассоциации между 5-м, 50-м и 95-м процентилями перестали быть статистически значимыми. Тем не менее, у большинства детей с высокой распространенностью редких вариантов не наблюдалось серьезных нарушений: среди детей, входящих в верхние 5 процентов по распространенности редких вариантов, примерно у 7 процентов в возрасте 8 лет был IQ ниже 70, по сравнению с примерно 3 процентами других детей.

В своем заключительном анализе авторы сравнили эти генетические показатели с тремя факторами окружающей среды и рождения: количеством лет образования родителей, осложнениями здоровья матери во время беременности (такими как диабет, анемия или преэклампсия) и преждевременными родами (рождение до 40 недель беременности). В совокупности генетические показатели, образование родителей и заболевания матери во время беременности объяснили 22,8% вариации IQ в возрасте 4 лет и 25,6% в возрасте 16 лет в модели, которая исключала преждевременные роды, поскольку данные о гестационном возрасте были доступны для гораздо меньшего числа детей. Прямая связь полигенного показателя образования ребенка с IQ была сопоставима по величине со связью с фактическим уровнем образования его матери или отца.

Редкие патогенные варианты объясняют 1,40 процента вариации IQ в возрасте 4 лет, что в четыре-восемь раз больше, чем преждевременные роды (0,35 процента) или заболевания матери во время беременности (0,18 процента). Эти различия были статистически значимыми, хотя авторы описывают вклад как в целом сопоставимый. Связи для обоих факторов, связанных с рождением, также ослабевали с возрастом.

Эти результаты согласуются с более ранним исследованием, связывающим полигенные показатели уровня образования с размером мозга , которое показало, что люди с более высокими показателями, как правило, демонстрируют более высокие результаты когнитивных тестов и несколько больший объем мозга, хотя в той работе не отслеживалось, как эта связь меняется в течение детства. Результаты также согласуются с более ранним исследованием взрослых с СДВГ, которое связало редкие повреждающие мутации в трех генах с более низкими когнитивными показателями и сниженным уровнем образования, хотя это исследование было сосредоточено на конкретных редких генах риска у взрослых с СДВГ а не на оценке общей нагрузки редких вариантов на протяжении развития в детстве.

Как и в любом исследовании, следует учитывать некоторые оговорки. Полигенные показатели и показатели распространенности редких вариантов описывают статистические тенденции среди тысяч людей и не могут предсказать когнитивное развитие отдельного ребенка, поскольку дети с одинаковыми генетическими показателями все равно демонстрируют широкий диапазон результатов IQ. Поскольку в этом исследовании изучалась относительно здоровая общая популяция, авторы также подчеркивают, что нельзя предполагать, что тенденция к ослаблению редких вариантов применима к детям с диагностированными нейропсихическими расстройствами.

Кроме того, анализ был ограничен британскими участниками европейского генетического происхождения, чтобы предотвратить статистическое искажение, вызванное различиями в популяции, а также потому, что существующие полигенные показатели были разработаны на европейских выборках. Следовательно, результаты не дают оснований для сравнения различных расовых или этнических групп и могут не распространяться на другие популяции. Авторы также предупреждают, что показатели распространенных и редких вариантов строятся по-разному, поэтому делать однозначные выводы об их контрастных закономерностях нецелесообразно. Поскольку показатели редких вариантов были ограничены 1 процентом генома, кодирующим белки, они не учитывают редкие мутации в остальной части генома, а наблюдательный характер исследования означает, что полученные результаты представляют собой статистические ассоциации, а не окончательное доказательство биологических механизмов.

Результаты лонгитюдного исследования IQ основывались на данных трех возрастов тестирования из одной когорты новорожденных, и тесты IQ в раннем возрасте менее надежны и менее точны на крайних значениях распределения, хотя авторы утверждают, что одной лишь надежности тестов вряд ли достаточно для объяснения результатов, поскольку два генетических показателя двигались в противоположных направлениях. Дети с более низкими образовательными полигенными показателями, как правило, проходили меньше тестов IQ, а импутация недостающих данных изменила некоторые закономерности полигенных показателей в зависимости от процентиля в возрасте 4 лет по сравнению с исходными данными до импутации. Однако моделирование чувствительности показало, что отсев участников вряд ли мог привести к противоположным возрастным тенденциям.

«Уверенность в результатах несколько ограничена анализом, включающим существенную импутацию недостающих данных, что в некоторых случаях изменило результаты, оставив меня с некоторой неуверенностью в их интерпретации», — сказала Лиана Мачадо, профессор кафедры психологии и Центра исследований здоровья мозга Университета Отаго, которая не принимала участия в исследовании. «Однако авторы представили результаты до импутации в дополнительном файле. Результаты по распространенности редких вариантов были дополнительно ограничены меньшим размером выборки. Тем не менее, тщательный анализ повысил мою уверенность в представленных результатах».

Авторы утверждают, что к этим вопросам следует вернуться после того, как станут доступны гораздо более крупные когорты с полногеномным секвенированием, а также клинические когорты, отслеживающие детей с нейропсихическими расстройствами и их родителей в течение длительного времени. Они предполагают, что ранние когнитивные задержки у части детей, несущих редкие варианты генов, могут быть связаны с сопутствующими проблемами со здоровьем, такими как врожденные пороки сердца или нарушения зрения и слуха, которые улучшаются при медицинской помощи и целенаправленных вмешательствах, или с биологическими механизмами в развивающемся мозге, которые компенсируют нарушение в гене. Если ранние проблемы со здоровьем объясняют ослабление связи с возрастом, авторы прогнозируют, что это ослабление должно быть наиболее выраженным у детей из менее неблагополучных семей.

«Что касается дальнейших исследований, то меня особенно заинтересовала возможность того, что возрастное ослабление связи между распространенностью редких вариантов генов и снижением когнитивных показателей может быть обусловлено доступом к медицинской помощи. Безусловно, это стоило бы изучить, поскольку подтверждение позволило бы выявить путь к улучшению результатов с помощью целенаправленных вмешательств», — считает Мачадо. «В качестве альтернативы, если естественные компенсаторные механизмы, активирующиеся в процессе развития, объясняют ослабление связи между количеством редких вариантов генов и когнитивными способностями с возрастом, то лучшее понимание этих компенсаторных механизмов может дать представление о потенциально плодотворных терапевтических подходах, которые могли бы принести пользу тем, у кого показатели ниже нормы. Аналогично, лучшее понимание в будущих исследованиях того, почему у людей с более низкими когнитивными показателями не наблюдается усиления связи между генетическим показателем и когнитивными способностями по мере их развития, может пролить свет на потенциально эффективные пути вмешательства».

* Информация представлена исключительно в ознакомительных целях и не служит рекомендацией для лечения заболеваний