Болезнь Паркинсона связана с «порочным кругом», ломающим отток отходов из мозга

Фото из открытых источников

Воспаление лимфатических сосудов, отвечающих за отток «отходов» из мозга, может играть роль в развитии болезни Паркинсона. Это заболевание связано с накоплением неправильно свернутого белка — альфа-синуклеина. Если лимфатические сосуды повреждены, этот белок не может эффективно выводиться из мозга. В свою очередь, накопление альфа-синуклеина приводит к еще большему повреждению сосудов, создавая самоподдерживающуюся цепочку событий, в которой каждая проблема усугубляет другую.

«Это порочный круг», — говорит Джастин Растенховен из Оклендского университета (Новая Зеландия). По его словам, это может объяснить, почему болезнь Паркинсона является прогрессирующим состоянием, которое со временем только ухудшается. Новое исследование было опубликовано в Journal of Experimental Medicine.

Болезнью Паркинсона, от которой страдают более 10 миллионов человек по всему миру, характеризуется гибелью нейронов в тех областях мозга, которые отвечают за движение. Это вызывает такие симптомы, как тремор и мышечная скованность. Считается, что причиной заболевания становится альфа-синуклеин — белок, который в норме присутствует в мозге, но при неправильном сворачивании образует скопления, повреждающие нейроны.

В 2021 году исследователи показали, что накопление альфа-синуклеина при болезни Паркинсона может быть частично вызвано нарушением оттока продуктов жизнедеятельности через менингеальные лимфатические сосуды. Они расположены в самой внешней из трех мозговых оболочек (менингеальных оболочек), окружающих головной мозг. Эти сосуды собирают «отходы» из системы каналов, окружающих кровеносные сосуды мозга (так называемой глимфатической системы), и транспортируют их в другие части организма для последующей утилизации.

Однако до сих пор оставалось неясным, что именно вызывает нарушение работы лимфатических сосудов при болезни Паркинсона. Джастин Растенховен и его коллеги предположили, что причиной может быть засорение мозговых оболочек альфа-синуклеином. «Этого раньше никто по-настоящему не изучал», — отмечает Растенховен, поясняя, что большинство исследований было сосредоточено на изменениях в глубоких отделах мозга, отвечающих за двигательные функции.

Исследовательская группа проанализировала образцы мозговых оболочек, полученные после смерти семи человек, страдавших тяжелой формой болезни Паркинсона, и семи человек, у которых этого заболевания не было. Только в образцах, полученных от пациентов с болезнью Паркинсона, были обнаружены скопления альфа-синуклеина. «Мы впервые показали, что у людей с болезнью Паркинсона такие агрегаты накапливаются на границах головного мозга», — говорит Растенховен.

Чтобы выяснить, препятствует ли подобное накопление белка выведению продуктов жизнедеятельности из мозга, исследователи ввели мышам вирус, который поражал клетки мозговых оболочек — фибробласты. В результате эти клетки начинали непрерывно вырабатывать альфа-синуклеин в повышенных концентрациях — таких же, какие наблюдаются у людей с болезнью Паркинсона. При столь высоких уровнях белок принимал неправильную форму и образовывал токсичные скопления, которые распространялись по клеткам лимфатических сосудов в мозговых оболочках, однако внутрь самого мозга они не проникали.

Спустя два месяца визуализация головного мозга показала, что у этих мышей лимфатические сосуды мозговых оболочек выводили отработанную жидкость в два раза медленнее, чем у контрольной группы, которой вводили вирус, кодирующий инертный белок. Более того, у первой группы мышей иммунные клетки — макрофаги — поглощали скопления альфа-синуклеина на границах головного мозга. Это привело к удвоению числа макрофагов и трехкратному увеличению выработки ими ФНО-альфа (фактора некроза опухоли альфа) — молекулы, способствующей развитию воспаления.

Затем исследователи воздействовали на слои клеток человека, взятые из лимфатических сосудов мозговых оболочек, альфа-синуклеином или ФНО-альфа. По словам Растерховена, оба вещества приводили к появлению промежутков между лимфатическими клетками, из-за чего сосуды становились проницаемыми (начинали «протекать»).

«Накопление альфа-синуклеина на границах мозга запускает иммунный ответ, который буквально "проделывает дыры" в лимфатических сосудах, лишая их способности эффективно выводить жидкость, — объясняет он. — Из других исследований нам уже известно, что эти лимфатические сосуды играют важную роль в выведении альфа-синуклеина. Следовательно, нарушение их функции [вызванное альфа-синуклеином] приводит к еще большему накоплению этого белка».

Спорное открытие о том, что наш мозг способен создавать новые нейроны в довольно зрелом возрасте, заставляет по-новому взглянуть на здоровье мозга у взрослых и открывает пути к созданию более эффективных методов лечения инсульта, деменции и депрессии.

Этот механизм создает своего рода порочный круг, который постоянно подпитывает сам себя, что может приводить к усугублению повреждений мозга и симптомов, характерных для болезни Паркинсона, отмечает Растерховен.

По словам Камиллы Кэрролл из Университета Ньюкасла (Великобритания), этот же механизм, вероятно, действует и при других нейродегенеративных заболеваниях, сопровождающихся накоплением белков, например, при болезни Альцгеймера. Однако такое понимание процессов открывает и новые возможности для терапии. Как утверждает Растерховен, «методы лечения, направленные на подавление или модуляцию этого иммунного ответа, могли бы предотвратить дисфункцию лимфатической системы и помочь в терапии болезни Паркинсона».

Теперь исследовательская группа планирует провести аналогичные эксперименты, в которых мышей будут изучать уже после того, как у них проявятся симптомы болезни Паркинсона, а не только соответствующие изменения в головном мозге. Кроме того, по словам ученого, за этими животными будут наблюдать в течение более длительного времени. «Использованная ими модель на мышах хорошо подходила для поставленной задачи — изучения влияния альфа-синуклеина на лимфатические сосуды в пограничных областях головного мозга, — говорит Кэрролл. — Однако важно будет установить связь между полученными результатами и клиническими симптомами».

В рамках текущих исследований ученые собирают дополнительные образцы тканей из пограничных областей мозга людей, скончавшихся от болезни Паркинсона разной степени тяжести. Это позволит выяснить, как часто при данном заболевании происходит закупорка лимфатических путей альфа-синуклеином и на каком этапе это может привести к нарушению их функционирования.

Кроме того, на мышах и клетках человека проверяется, могут ли препараты, блокирующие ФНО-альфа (фактор некроза опухоли-альфа), устранить повреждения лимфатической системы, возникающие при болезни Паркинсона. В одном из предыдущих исследований изучались пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника — состоянием, связанным с повышенным риском развития болезни Паркинсона. Было обнаружено, что у тех, кто принимал препараты, блокирующие ФНО-альфа, риск развития болезни Паркинсона был на 78% ниже.

В настоящее время также проводится клиническое исследование с участием людей, страдающих расстройством поведения в фазе быстрого сна (REM-фазе) — состоянием, которое часто предшествует болезни Паркинсона. Участникам назначают препарат, блокирующий ФНО-альфа, чтобы определить, влияет ли это на прогрессирование заболевания. «Полученные данные могут стать весьма интересным подтверждением наших выводов», — отмечает Растенховен.