Смертельно опасный вид рака мозга использует активность мозга для своего роста

Фото из открытых источников

Из всех многочисленных форм рака, те, которые возникают в головном мозге, могут быть одними из самых сложных в лечении. Особенно показательным примером является тип опухоли, известный как глиома. Эти злокачественные новообразования возникают из глиальных клеток или их предшественников в головном или спинном мозге; наихудшая форма – глиобластома – имеет пятилетнюю выживаемость всего 5-7 процентов.

Одна из причин, почему глиомы так трудно поддаются лечению, заключается в том, что они активно используют важнейшие функции головного мозга для своего роста.

В новой статье, опубликованной в журнале Nature Neuroscience, ученые раскрыли один из механизмов, делающих это возможным. И, по их мнению, выявление этого механизма может открыть новые возможности для лечения.

Глиальные клетки — это не нейрональные клетки, составляющие опорную систему головного мозга. Они выполняют множество функций, поддерживая нейроны головного мозга, включая изоляцию, защиту и питание.

Одним из типов глиальных клеток являются олигодендроциты , которые продуцируют жировую миелиновую оболочку, изолирующую нервные волокна. Они развиваются из клеток-предшественников олигодендроцитов (ОПК), которые реагируют на нейронную активность.

Считается, что многие глиомы возникают из олигодендроцитов-предшественников (ОПЦ), и эти опухоли сохраняют некоторые способности ОПЦ реагировать на нейронную активность. Предыдущие исследования показали, что активные нейроны выделяют белок, называемый нейролигин-3 (NLGN3), который способствует пролиферации клеток глиомы.

Однако точный механизм, посредством которого клетки глиомы обнаруживают NLGN3 и преобразуют его в сигнал роста, до сих пор остается неясным.

Чтобы это выяснить, группа исследователей во главе с биоинженером Юн Сок Кимом из Швейцарского федерального технологического института в Лозанне и нейробиологом Шоном М. Гиллеспи культивировала в лаборатории клетки глиомы человека, полученные от пациентов.

Затем они использовали NLGN3 в качестве приманки, чтобы выяснить, какие белки из мембран этих глиомных клеток будут связываться с ним.

Один белок особенно выделялся: хондроитинсульфатный протеогликан 4 (CSPG4), который в большом количестве присутствует на поверхности как клеток-предшественников олигодендроцитов, так и клеток глиомы.

Когда NLGN3 прикрепился к CSPG4, произошло нечто интересное. Клеточная мембрана глиомы физически уплотнилась.

Это физическое изменение помогает запустить процессы, происходящие внутри клетки, — поскольку увеличение натяжения мембраны активирует ионный канал PIEZO1. Преобразование физической силы в биологический ответ известно как механотрансдукция.

Возникающий в результате поток ионов активирует внутриклеточные сигналы, способствующие пролиферации клеток глиомы.

Затем исследователи проверили, действительно ли PIEZO1 влияет на рост глиомы. Используя генное редактирование, они получили клетки глиомы от пациентов, у которых отсутствовал PIEZO1, и имплантировали их в мозг мышей, а также провели контрольные эксперименты с использованием сопоставимых клеток, у которых PIEZO1 был интактен.

Четыре недели спустя клетки глиомы без PIEZO1 размножались значительно медленнее, чем клетки с интактным каналом.

На этом этапе исследователи захотели выяснить, зачем вообще существует механизм NLGN3-CSPG4-PIEZO1. Они вернулись к здоровым ОРС и обнаружили, что там работает тот же механизм. NLGN3 прикрепляется к CSPG4, который активирует PIEZO1, но передача сигналов внутри клетки имеет другой эффект.

Вместо того чтобы стимулировать пролиферацию ОРС, этот механизм приводит к тому, что клетки остаются незрелыми ОРС, подавляя их созревание в олигодендроциты. Это может помочь мозгу поддерживать здоровый запас ОРС.

Для подтверждения результатов исследователи генетически удалили ген NLGN3 из олигодендроцитов-предшественников (OPC) у мышей и обнаружили, что запасы OPC в их мозолистом теле сократились примерно на 30 процентов.

Это означает, что раковые клетки не изобретают свой собственный механизм с нуля. Они захватывают и подрывают нормальные механизмы работы мозга в своих собственных целях.

И это открывает перед учеными потенциальную новую уязвимость глиомы, которую стоит исследовать: ее зависимость от механочувствительной сигнализации.

Однако, чтобы продемонстрировать, почему рак так трудно поддается лечению, потребуется осторожность. Поскольку здоровые клетки мозга также используют этот механизм, превращение открытия в метод лечения может потребовать поиска способа подавления рака без нарушения нормальной популяции клеток-предшественников рака ротовой полости.

«Представленные здесь результаты подчеркивают критическую роль пути механотрансдукции NLGN3-CSPG4 во взаимодействии между нейронной активностью и прогрессированием глиомы, способствуя пониманию ключевого механистического пути, посредством которого глиомы используют нейронные сигналы для роста», — пишут исследователи. «Выявление механотрансдукции как важного медиатора в этом процессе открывает новые терапевтические возможности, подчеркивая потенциал воздействия на механочувствительные пути при глиоме и, возможно, при других видах рака».