Ранее неизвестный тип амилоида объясняет губительную форму болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

Болезнь Альцгеймера — невероятно сложное заболевание для изучения, как из-за своей сложности, так и из-за множества различных проявлений у разных пациентов. 

Существует один тип болезни Альцгеймера, который был обнаружен лишь в двух семьях и у двух других людей и вызван так называемой фламандской мутацией белка-предшественника бета-амилоида (APP).Это генетическая аномалия, влияющая на амилоидные бета-амилоидные (Aβ) бляшки, которые накапливаются в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Эта мутация вызывает необычно выраженное накопление бета-амилоида в кровеносных сосудах головного мозга и вокруг них.

У пораженных лиц эти отложения вызывают состояние, называемое церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА), связанное с внутримозговыми кровоизлияниями и, как правило, приводящее к смерти к концу 50-х годов.

Международная группа исследователей, опубликовавшая свою работу в журнале Nature Structural & Molecular Biology, выявила уникальный способ сворачивания филаментов Aβ у людей с этим типом болезни Альцгеймера. Они также обнаружили, как эти складчатые формы влияют на течение заболевания, что может открыть новые возможности для целенаправленного лечения.

«В совокупности наши структурные и клеточные данные определяют амилоидную складку, связанную с семейной формой болезни Альцгеймера, и позволяют понять молекулярную основу фламандской деменции и внутримозгового кровоизлияния», — пишут исследователи.

Исследователи изучили посмертные образцы мозговой ткани двух человек, умерших от болезни Альцгеймера, по одному из каждой из фламандских семей, известных случаями этого типа деменции.

С помощью метода криогенной электронной микроскопии (крио-ЭМ), обеспечивающего уровень разрешения, близкий к разрешению отдельных атомов, был выявлен тип складки, возникающий при мутации гена APP во Фландрии.

В данном случае складка имела специфическую Z-образную форму, которую ученые никогда раньше не видели, что помогает объяснить, почему образующиеся филаменты Aβ скапливаются вокруг кровеносных сосудов: она обнажает определенную аминокислоту, известную как остаток F20, которая, по мнению исследователей, помогает филаментам взаимодействовать с компонентами стенок кровеносных сосудов.

Команда также выяснила, как формируется эта складка. Мутация удаляет одну метильную группу из Aβ, что, по-видимому, способствует образованию этой складки.

«Наши результаты показывают, как потеря метильной группы в 21-м остатке приводит к образованию Aβ-складки с сосудистым тропизмом и дают структурное представление о механизмах, лежащих в основе прогрессирующей деменции фламандского типа и внутримозгового кровоизлияния», — пишут исследователи.

Предыдущие исследования показали, что формы белка Aβ, образующиеся в результате мутации, на самом деле менее склонны к слипанию, чем другие типы, и тем не менее, когда они начинают накапливаться, они вызывают такой же ущерб, как и при обычной болезни Альцгеймера – возможно, из-за способа их взаимодействия с кровеносными сосудами.

«Несмотря на сниженную склонность к агрегации in vitro, фламандская мутация (A21G) приводит к образованию бляшек Aβ, которые столь же нейротоксичны, как и бляшки, образующиеся при наличии Aβ дикого типа, и in vivo приводит к образованию самых крупных и стабильных ядер бляшек, наблюдаемых при болезни Альцгеймера», — пишут исследователи.

Здесь много информации, но это большие шаги вперед в понимании этой редкой формы болезни Альцгеймера – как связанный с ней генетический вариант изменяет способ накопления белков Aβ и их последующего поражения мозга именно таким специфическим образом.

Эти результаты можно расширить. Понимание структуры белковых скоплений, столь характерных для болезни Альцгеймера, — их формы и принципов действия — имеет решающее значение для разработки методов лечения всех форм этого заболевания.

Следующие шаги заключаются в том, чтобы точно установить, как этот недавно обнаруженный тип складок может способствовать повреждению мозга, приводящему к деменции, и какие биологические механизмы в этом задействованы, а также как они могут быть связаны с болезнью Альцгеймера в целом.

«В будущих исследованиях следует изучить, изменяет ли фламандская складка процесс зарождения, распространения или нейротоксичности в клеточных или животных моделях, а также лежат ли аналогичные структурные принципы в основе других наследственных и спорадических форм болезни Альцгеймера», — пишут исследователи.