Выявлен «молекулярный переключатель», контролирующий противовирусный иммунитет

Ученые из Университетского колледжа Лондона и Кёльнского университета обнаружили ранее неизвестную цепочку молекулярных сигналов, определяющую силу реакции иммунной системы организма на вирусную инфекцию.

Рецепторы распознавания образов действуют как сенсоры в иммунной системе организма, обнаруживая молекулярные признаки вторжения вирусов и бактерий. При обнаружении захватчика они запускают выработку интерферонов — белков, которые координируют противовирусные иммунные реакции организма. Однако процесс передачи сигналов от интерферонов внутри клеток до сих пор оставался неясным.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Cell Biology, международная группа ученых под руководством профессора Хеннинга Вальчака (Институт рака UCL и Кёльнский университет) и Евы Ризер из Кёльнского университета идентифицировала фермент под названием «ANKIB1», который играет ключевую роль в этом процессе.

Исследователи обнаружили, что этот фермент добавляет небольшую молекулярную метку, известную как «убиквитинирование, связанное с K11», к белкам внутри клетки, создавая платформу, которая помогает другим белкам собираться и активировать интерфероны, тем самым организуя иммунную защиту организма.

Клетки используют небольшие белковые метки, называемые убиквитином, для организации и направления этих сигналов, и до сих пор было известно только о двух типах этих убиквитиновых меток, играющих роль в иммунной сигнализации. Исследование показывает, что этот новый, третий тип, убиквитин, связанный с K11, также важен.

Связанный с K11 убиквитин действует как регуляторный «переключатель» в иммунной системе, что может помочь исследователям разработать новые методы лечения воспалительных заболеваний, вирусных инфекций, рака и нейродегенеративных расстройств.

Эксперименты на клеточных культурах и животных моделях подтвердили, что ANKIB1 необходим для борьбы с вирусными инфекциями. Мыши, у которых отсутствовал этот фермент, не могли вырабатывать интерфероновый ответ на вирус простого герпеса I типа и умирали от инфекции.

И наоборот, удаление ANKIB1 также защитило мышей в модели тяжелого воспалительного заболевания, вызванного избытком интерферона, что подчеркивает его двойную роль как в защитных, так и в патологических иммунных реакциях.

В ходе исследования также была выявлена сигнальная ось (путь молекулярных взаимодействий) под названием "ANKIB1-K11 убиквитин-OPTN-TBK1-IRF3", которая стимулирует выработку интерферона и влияет на силу иммунного ответа организма.

В совокупности эти открытия помогают ученым лучше понять, как клетки контролируют иммунные сигналы. Они также могут иметь важное значение для заболеваний, выходящих за рамки вирусных инфекций, включая рак и неврологические расстройства. Многие опухоли используют иммунные сигналы, чтобы избежать атаки со стороны иммунной системы. В то же время, длительные сигналы интерферона в головном мозге связывают с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

«Мы обнаружили, что ANKIB1 определяет, когда сработает будильник для иммунных клеток и, что важно, насколько громким будет этот сигнал пробуждения», - сказал профессор Хеннинг Вальчак. «Наше исследование дает фундаментальное представление о том, как иммунная система регулирует противовирусную защиту и воспалительные реакции. Идентифицировав ANKIB1 как центральный молекулярный «переключатель», контролирующий выработку интерферона, исследование открывает новые возможности для терапевтического вмешательства».

«До сих пор были известны только две буквы убиквитинового сигнального кода, включающего K63- и M1-убиквитин. С открытием K11-убиквитина как третьей буквы убиквитинового алфавита мы стали на решающий шаг ближе к расшифровке убиквитинового кода клеточной сигнализации», - резюмировала Ева Ризер.