Обнаружена связь между тяжестью сердечного приступа и циркадным ритмом

Исследователи из UTHealth в Хьюстоне раскрыли молекулярный механизм, объясняющий, почему тяжесть сердечных приступов может различаться в зависимости от времени суток, что потенциально открывает путь к инновационным методам лечения, учитывающим естественный циркадный ритм. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature.

Предыдущие исследования показали, что тяжесть повреждения сердца после острого инфаркта миокарда или сердечного приступа варьируется в зависимости от времени суток, при этом утренние приступы приводят к более значительным повреждениям и худшим результатам. Однако причины этих изменений остаются неясными.

«Если у вас сердечный приступ утром, у вас больше шансов получить фатальную аритмию, сердечную недостаточность и умереть от нее. Мы задали себе вопрос: «Почему?»», — сказал Хольгер Эльцшиг.

Исследователи определили взаимодействие между двумя белками, BMAL1 и HIF2A, как ключевой фактор, лежащий в основе различий в силе повреждения сердца после сердечного приступа в зависимости от времени суток. BMAL1 — это основной белок циркадного ритма, отвечающий за регулирование биологических процессов, таких как циклы сна и бодрствования, метаболизм и высвобождение гормонов. HIF2A помогает организму адаптироваться к гипоксии — низкому уровню кислорода — путем стимуляции выработки эритроцитов, содействия росту новых кровеносных сосудов и повышения выживаемости клеток в условиях низкого содержания кислорода.

Сердечные приступы происходят, когда приток крови к сердцу блокируется, и мышца начинает умирать от недостатка кислорода. Исследователи обнаружили, что это взаимодействие между BMAL1 и HIF2A регулирует то, как клетки сердца у мышей реагируют на низкий уровень кислорода после сердечного приступа, модулируя реакцию сердца на травму.

В доклиническом исследовании ученые обнаружили, что сердечные приступы, произошедшие около 3 часов ночи, привели к большему повреждению сердца, включая больший размер инфаркта и повышенный риск сердечной недостаточности. Сердечные приступы, произошедшие в 3 часа дня, были менее тяжелыми, а сердце лучше адаптировалось к низкому уровню кислорода и способствовало эффективному заживлению. 

Исследование также показало, что белки BMAL1 и HIF2A нацелены на определенный ген, амфирегулин (AREG), который играет жизненно важную роль в регулировании степени повреждения сердца в течение дня. Нацеливая пути BMAL1 и HIF2A-AREG с помощью лекарств, исследователи обнаружили, что они могут обеспечить значительную защиту сердца, особенно когда лечение было рассчитано на соответствие циркадной фазе организма. 

По словам Эльцшига, будущие клинические испытания должны оценить, может ли согласование лечения с внутренними часами организма улучшить результаты лечения пациентов. 

«Это открытие открывает новые возможности для лечения сердечных приступов, учитывая время приема лекарств», — сказал Эльцшиг. «Наши результаты подчеркивают потенциал использования целевых препаратов против этих белков для снижения тяжести сердечных приступов при введении в определенное время. Аналогичным образом, пациенты, перенесшие операцию на сердце, могут получить пользу от таких препаратов, как активатор гипоксией-индуцируемого фактора вададустат, если принимать их перед операцией».

Используя криоэлектронную микроскопию высокого разрешения, ученые смогли выявить подробные структурные взаимодействия между BMAL1 и HIF2A для поддержки будущей разработки лекарств, нацеленных на комплекс BMAL1-HIF2A. Эта работа предоставила первые прямые молекулярные доказательства их комплексного образования и предложила критические идеи, которые могут направлять разработку новых терапевтических стратегий, сказал Эльцшиг.