В крошечных воробьях хранятся древние подсказки о болезнях сердца человека

Фото из открытых источников

Подробная карта клеток сердца воробья выявляет сходство с человеческим сердцем и дает представление о том, как птицы адаптируются к жизни на большой высоте. Результаты исследования опубликованы в журнале The Innovation Life.

У крошечного воробья гораздо больше общего с нами, чем кажется, – по крайней мере, когда речь идёт о сердце. Ученые создали первый атлас отдельных клеток сердца дикой птицы, проанализировав более 200 000 клеток и ядер новорожденных и взрослых евразийских древесных воробьев. 

Они обнаружили удивительно хорошо сохранившуюся структуру сердечной мышцы. Схожие основные типы клеток, закономерности активности генов и связанные с заболеваниями сигнальные пути – общие для видов, разделенных 300 миллионами лет эволюции.

Исследование проводилось учеными из Института зоологии Китайской академии наук. Ученые сравнили клетки сердца воробьев, обитающих на уровне моря в Цанчжоу (высота 10 метров) и высоко на Тибетском плато в Гахае (3400 метров). Группа исследователей под руководством Яна Хао, Сян Чжоу и Циншуо Чжао секвенировала 168 634 клетки новорожденных и 33 694 ядра клеток взрослых особей.

В сердцах воробьев было обнаружено одиннадцать основных типов клеток сердца. К ним относятся кардиомиоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры и иммунные клетки. 

Это похоже на то, что мы наблюдаем у мышей и людей. Но пропорции резко меняются в зависимости от стадии развития. Кардиомиоциты, клетки сердечной мышцы, составляли 22% в выборке новорожденных и 11% в выборке взрослых.

Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, составляли 13% в выборке новорожденных и 31% в выборке взрослых. Сердце младенца рассчитано на быстрый рост. Сердце взрослого человека рассчитано на выносливость – это плотная сеть, обеспечивающая бесперебойный приток крови и кислорода при длительной нагрузке.

Используя вычислительный инструмент CAME, исследователи сопоставили клетки сердца воробья с клетками сердца мышей и человека. Точность сопоставления варьировалась от 86,7% до 99,5%. Кардиомиоциты оказались наиболее консервативным типом клеток из всех, с межвидовой корреляцией экспрессии генов от 0,57 до 0,62. Это очень близкое совпадение для животных, у которых последний общий предок был до вымирания динозавров. Фибробласты и эндотелиальные клетки оказались более видоспецифичными, при этом корреляция между человеком и воробьем снизилась до 0,23–0,24. 

Это имеет биологический смысл. Клетки сердечной мышцы должны соответствовать строгим требованиям к электрической передаче сигналов и сокращению. Вспомогательные клетки, такие как фибробласты, обладают большей свободой адаптации к специфическим механическим условиям каждого вида.

Команда не ограничилась каталогизацией типов клеток. Они задались вопросом, совпадают  ли гены, сохраняющиеся у разных видов, с теми, которые дают сбои при сердечных заболеваниях у человека. Ответ был однозначно положительным. В сердцах взрослых животных гены, связанные с известными патологиями сердца человека, показали тесную корреляцию экспрессии между воробьями и мышами , а также людьми. 

Корреляции между воробьями и людьми (от 0,53 до 0,66) были статистически сопоставимы с корреляциями между мышами и людьми (от 0,52 до 0,72).  Это замечательное открытие. Сходство позволяет предположить, что воробьи могут помочь исследователям изучить биологические механизмы, участвующие в развитии заболеваний сердца у человека.

Воробьи, обитающие на высоте 3400 метров, сталкиваются с постоянной нехваткой кислорода, известной как хроническая гипоксия. У них более крупные сердца с большим количеством кровеносных сосудов, что является типичной адаптацией к жизни на большой высоте. 

На клеточном уровне эти адаптации резко различаются в зависимости от возраста. У взрослых кардиомиоцитов, обитающих на большой высоте, было обнаружено 191 ген с дифференциальной экспрессией, в основном связанный с развитием сердечной мышцы. В неонатальных исследованиях было выявлено всего 22 гена, в основном связанных с энергетическим обменом. Перекрывались лишь два гена.

В то время как сердца младенцев, живущих на большой высоте, по-видимому, отдают приоритет энергетическому обмену в условиях ограниченного количества кислорода, сердца взрослых делают упор на структурные изменения. Поэтому они по-разному реагируют на один и тот же стрессовый фактор в зависимости от стадии развития.

Среди генов, адаптирующихся к высоте, выделялся один: IGF1R. Он кодирует рецептор в сигнальном пути инсулиноподобного фактора роста и находится в центре, связывающем сигнализацию MAPK, организацию цитоскелета и сокращение сердечной мышцы. 

Известно, что этот белок способствует увеличению сердца у мышей и людей. Исследователи обнаружили, что его экспрессия повышена и в кардиомиоцитах воробьев, обитающих на больших высотах. 

Чтобы проверить, действительно ли это вызывает гипертрофию у птиц, они провели сверхэкспрессию IGF1R в культурах кардиомиоцитов цыплят. Клетки значительно увеличились в размерах, при этом наблюдалось повышение уровня маркеров гипертрофии NPPA и ACTA1. 

Изменения активности генов соответствовали участию сигнального пути PI3K-AKT-mTOR. Уровень экспрессии генов, стимулирующих рост, таких как BDNF, BCL2 и MYC, повысился. 

В исследовании использовались разные технологии секвенирования для новорожденных и взрослых, что могло привести к техническим погрешностям при сравнении этапов жизни. 

Эксперименты с IGF1R проводились на клеточных культурах, а не на живых птицах. Поэтому этот ген является вероятным фактором, способствующим росту сердца на большой высоте, но пока не подтвержден как таковой in vivo. 

И хотя корреляции между генами воробья и человека впечатляют, в сердцах новорожденных они оказались несколько слабее. Это говорит о том, что траектории развития расходятся сильнее, чем это наблюдается у взрослых. В более широком смысле речь идет о том, что объединяет сердца после 300 миллионов лет, в течение которых они разошлись разными эволюционными путями . 

Птицы и млекопитающие независимо друг от друга развили четырехкамерное сердце, а также эндотермию. И теперь выясняется, что они создали их с помощью поразительно схожего молекулярного механизма. Благодаря этой общей регуляторной логике воробьи могут стать полезной моделью для изучения сердечно-сосудистых заболеваний человека.