Различия в белковых фабриках клеток могут объяснить многообразие человечества

Фото из открытых источников

Рибосомы — одни из самых фундаментальных молекулярных машин на Земле: фабрики по производству белков для всех живых организмов. И до недавнего времени считалось, что они практически идентичны, по крайней мере, в пределах одного вида.

Однако появляется все больше свидетельств естественной изменчивости генов, кодирующих молекулы РНК, которые помогают формировать структуру рибосомы. Новое исследование, основанное на данных сотен тысяч людей из британского биобанка UK Biobank, предполагает, что эта изменчивость может влиять на такие человеческие характеристики, как рост и вес, и, возможно, представляет собой важный, но часто недооцениваемый фактор человеческого разнообразия.

«Это очень ценный вклад», — говорит Скотт Бланшар, структурный биолог из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд, который не принимал участия в работе, опубликованной в журнале Cell Genomics. Исследование приходит к выводу, «что да, существует корреляция между вариациями последовательности РНК и фенотипом человека», — говорит он. «Это действительно что-то новое».

Каждая животная клетка может содержать миллионы рибосом, состоящих из десятков различных белков, заключенных в нити нуклеиновой кислоты, называемые рибосомальной РНК (рРНК). Эти крошечные машины транслируют матричные РНК — транскрипты активных генов — в белки, необходимые для выживания, роста и других функций клетки. Большинство ученых считали, что для правильной работы они не могут сильно различаться.

Однако эта точка зрения подвергалась сомнению на протяжении многих лет. Например, в 2010-х годах группа исследователей под руководством молекулярного и эмбрионального биолога Марии Барны из Стэнфордского университета проанализировала рибосомальные белки и пришла к выводу, что даже в одной клетке млекопитающих существует несколько типов «специализированных» рибосом, предназначенных для производства различных клеточных белков.

Другие исследователи изучали гены, кодирующие молекулы рРНК, которые присутствуют в сотнях копий по всему геному. Это сложная задача — повторяющийся характер последовательностей создает препятствия для традиционных генетических методов, а разные подходы могут давать совершенно разные результаты. Тем не менее, несколько групп, включая группы Барны и Бланшара, задокументировали определенную степень вариабельности как между людьми, так и внутри генома одного человека.

Есть предположения, что подобные вариации могут иметь биологические последствия: эксперименты на бактериях, проведенные группой Бланшара, показали, что изменение экспрессии различных последовательностей рРНК меняет то, какие белки синтезируются. Исследования на людях выявили связь между определенными мутациями и раком, хотя часто трудно подтвердить, присутствовала ли мутация с рождения и является ли она причиной или следствием заболевания.

Вардман Ракьян, молекулярный генетик из Университета королевы Марии в Лондоне (QMUL), изучает рРНК, используя обширную коллекцию геномных и медицинских данных в британском биобанке UK Biobank. В 2024 году его команда сообщила о связи между количеством копий гена рРНК в геноме человека и такими признаками, как количество лейкоцитов и масса тела. Например, у людей с ожирением, как правило, было меньше копий гена рРНК, хотя причины этого оставались неясными.

В последнем исследовании его команда искала различия в самих последовательностях генов. Молекулярный генетик из QMUL Франсиско Родригес-Альгарра сначала проанализировал геномы 49 пар однояйцевых близнецов в базе данных биобанка, ища мутации генов рРНК, общие для обоих людей. Таким образом, он с большей вероятностью мог обнаружить мутации, присутствующие с рождения, и избежать ложных вариаций, вызванных ошибками секвенирования ДНК или другими шумами. Поиск выявил несколько сотен вариантов, большинство из которых представляли собой различия в отдельных основаниях ДНК.

Затем исследователи использовали данные примерно 300 000 других участников биобанка, чтобы найти связи между этими вариантами и характеристиками человека. Среди нескольких десятков обнаруженных мутаций они выявили связь между определенными мутациями генов рРНК и размерами тела человека. Мутации, сгруппированные в гене, кодирующем самую большую РНК в рибосоме, были связаны с ростом, весом, окружностью талии и уровнем холестерина.

Вероятно, эти взаимосвязи возникли отчасти потому, что почти каждый участник биобанка предоставил данные о росте и весе. Другие данные о здоровье или образе жизни менее полны, что затрудняет выявление статистически значимых взаимосвязей. Ракян говорит, что, возможно, существует гораздо больше вариаций, которые команда не зафиксировала, поскольку сосредоточилась на вариантах, обнаруженных у очень небольшого числа близнецов, все из которых были белыми.

Группа Ракяна — не единственная, кто исследует подобные взаимосвязи. В прошлом году, после того как его команда опубликовала свое текущее исследование в виде препринта, Барна и его коллеги опубликовали свой собственный препринт, анализирующий вариации генов рРНК в британском биобанке. Используя другой подход к анализу, группа выявила некоторые схожие связи между вариациями рРНК и размером тела, но предположила дополнительные связи с физиологией, различными заболеваниями и функцией рибосом.

«Очень интересно размышлять об этом разнообразии в человеческой популяции», — говорит Джули Аспден, исследователь рибосом из Университета Лидса, которая не принимала участия в работе. Она отмечает, что пока неясно, как именно варианты генов рРНК могут влиять на признаки, наблюдаемые в новом исследовании. В статье предполагается, что некоторые из этих мутаций изменяют структуру рРНК, меняя то, как эти нити взаимодействуют с другими компонентами рибосомы. Это может изменить «предпочтения» рибосом в отношении синтеза определенных белков, говорит Аспден. Ее собственная группа исследует аналогичную идею, изучая, как модификации рРНК могут влиять на трансляцию.

Некоторые исследователи предполагают, что разнообразие рибосом в конечном итоге может стать мишенью для новых методов лечения. «Если рибосомы, экспрессируемые при [раке], действительно физически отличаются, — предполагает Бланшар, — возможно, мы сможем воздействовать на них с помощью низкомолекулярных [лекарственных препаратов]».

Команда Ракяна сейчас планирует провести новый анализ генов рРНК на большом массиве данных образцов раковой ткани. По словам Ракяна, по мере того, как люди будут внимательнее изучать эти долгое время игнорируемые последовательности, «будет — будем надеяться — огромный взрыв открытий».