Ген Х-хромосомы может снизить частоту встречаемости аутизма у женщин и девочек

Фото из открытых источников

Один из генов, расположенных в X-хромосоме, может объяснить, почему аутизм встречается у женщин и девочек реже, чем у мужчин и мальчиков. Этот ген, получивший название ZFX, оказывает значительное влияние на группу генов, связанных с риском развития аутизма, при этом у женщин он проявляется (экспрессируется) активнее, чем у мужчин. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале Nature.

«Суть в том, что ZFX взаимодействует с другими генами, ассоциированными с аутизмом», — поясняет Ребекка Андерсен, нейрогенетик из Бостонской детской больницы (штат Массачусетс). По ее словам, этот ген способен поддерживать активность других генов, которые в противном случае могли бы «отключиться», что снижает вероятность развития аутизма у девочек.

Аутизм — это особенность развития. Для людей с аутизмом характерен ряд специфических черт: трудности в социализации и общении, повышенная сенсорная чувствительность (из-за которой человек может испытывать перегрузку), а также ограниченные модели поведения и узкий круг интересов.

Многие исследования показывают, что аутизм встречается у мужчин чаще, чем у женщин — в некоторых случаях до четырех раз чаще. «Точные цифры — предмет дискуссий, — отмечает Андерсен. — Отчасти это связано с тем, что сегодня мы понимаем: у женщин аутизм проявляется иначе — например, трудности в социализации могут быть менее выраженными». Кроме того, женщины и девочки с аутизмом часто «маскируют» или «скрывают» свои аутичные черты, стараясь казаться нейротипичными, что, однако, негативно сказывается на их психическом здоровье. В результате аутизм у женщин часто остается недиагностированным или выявляется уже в зрелом возрасте, что искажает статистические данные.

Тем не менее, многие исследователи аутизма придерживаются теории «женского защитного эффекта»: особенности, присущие женскому полу, делают развитие аутизма менее вероятным. Примечательно, что у женщин с аутизмом, как правило, обнаруживается больше генетических мутаций, связанных с этим состоянием, чем у мужчин с таким же диагнозом. По словам Андерсен, это указывает на то, что «для проявления аутизма у женщин — или для того, чтобы он стал достаточно выраженным для постановки диагноза — требуется более значительная генетическая нагрузка».

Чтобы разобраться в этом, необходимо понимать генетику аутизма. «Нам давно известно, что у аутизма есть очень сильный генетический компонент, — говорит Андерсен. — Было проведено множество масштабных исследований по секвенированию, в ходе которых выявлены сотни различных генов, связанных с аутизмом. Долгое время оставалось загадкой, каким образом такое большое количество разных генов может быть причастно к развитию этого состояния».

Чтобы выяснить, как эти гены взаимодействуют друг с другом, Андерсен и ее коллеги вырастили в лабораторных условиях клетки-предшественники нейронов (из которых впоследствии развиваются сами нейроны). Затем они воздействовали на 20 конкретных генов, которые, как известно, связаны с аутизмом. Вместо того чтобы удалять гены или вызывать их мутации, исследователи применили технологию редактирования генома CRISPR, чтобы разрушить РНК, образующуюся в процессе экспрессии этих генов. Считается, что снижение экспрессии таких генов повышает вероятность развития аутизма. «Мы могли целенаправленно разрушать РНК, что приводило к очень быстрому изменению уровня экспрессии соответствующих генов», — поясняет Андерсен.

К удивлению ученых, оказалось, что снижение экспрессии любого из этих генов приводит к значительному снижению экспрессии большинства остальных. «Почти во всех наших экспериментах результаты выглядели очень похоже — особенно в том, что касается степени влияния на другие гены, связанные с аутизмом, — отмечает Андерсен. — Было логично предположить, что для связи с аутизмом эти гены должны каким-то образом сходиться в одной точке, но мы не ожидали обнаружить столь высокую степень такой конвергенции».

Затем исследователи построили модель взаимодействия между генами. Это позволило им выделить группу из 70 ключевых генов, которые не только активно регулируют 20 генов, связанных с аутизмом, но и влияют друг на друга. Андерсен называет эту группу «центральным узлом».

«Это веское доказательство того, что, несмотря на разнообразие генетических причин аутизма, все они, по-видимому, сходятся в общих биологических механизмах», — говорит Луиза Галлахер из Больницы для больных детей (Hospital for Sick Children) в Торонто, которая не принимала участия в данном исследовании. Выявив эти ключевые гены, исследователи определили группу из 82 генов, уровень экспрессии которых снижался при подавлении генов, связанных с аутизмом. При этом известно, что в женском мозге эти гены экспрессируются более активно, чем в мужском. Это привело ученых к гену ZFX, расположенному на X-хромосоме. У женщин две X-хромосомы, тогда как у мужчин — одна X-хромосома и одна меньшая по размеру Y-хромосома. Это означает, что у женщин присутствуют две копии гена ZFX, причем — что необычно для генов, локализованных на X-хромосомах, — обе эти копии активны (экспрессируются).

В свое время значимые исследования Саймона Барон-Коэна помогли утвердить представление об аутизме как о состоянии, свойственном преимущественно мужскому полу. Но по мере того, как научные изыскания расширяют наше понимание аутизма, изменился ли его взгляд на эту проблему?

«Мы обнаружили, что ZFX тесно связан со многими генами, ассоциированными с аутизмом, — говорит Андерсен. — Это означает, что ZFX может выступать в роли своего рода "буфера". У девочки может быть множество мутаций, снижающих экспрессию генов, связанных с аутизмом, что теоретически повышает риск развития этого состояния, однако ZFX способен усилить экспрессию этих же генов, тем самым снижая вероятность возникновения аутизма».

«Это весьма любопытно и биологически правдоподобно, — отмечает Галлахер. — Впрочем, данное утверждение опирается на предложенную исследователями модель взаимодействия генов. В работе не показано, что повышение экспрессии ZFX действительно компенсирует последствия выявленных генетических вариантов». Для подтверждения этого потребовались бы дополнительные эксперименты.

«Кроме того, маловероятно, что столь сложное явление, как "женский защитный эффект", можно объяснить работой одного-единственного гена, — добавляет Галлахер. — Скорее всего, здесь задействованы и другие генетические механизмы, связанные с полом, гормональное влияние, а также более широкие различия в биологии развития».

* Информация представлена исключительно в ознакомительных целях и не служит рекомендацией для лечения заболеваний