Клетки мозга, защищающие нервные волокна, с возрастом могут стать вредными

Фото из открытых источников

Избыток изолирующих клеток головного мозга с низким содержанием одного защитного белка коррелировал с наиболее резким снижением когнитивных функций у взрослых, наблюдавшихся с детства. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Medicine.

После 70 лет у большинства людей замедляется память и скорость мышления, и обычно это объясняется тем, что нейронные связи в головном мозге теряют свою целостность. Новое исследование показало обратную картину среди шотландских взрослых, которые поскальзывались быстрее всего. Их нервные волокна имели более толстую изоляцию.

Клетки, которые его строят, также стали многочисленнее. Это превращает изолирующую клетку из жертвы старения в потенциально проблемную. У этих клеток есть название: олигодендроциты.

Большинство измерений, проведенных на людях, основаны на данных, полученных от менее чем двух десятков доноров мозга, поэтому половина исследования может показать, что происходило одновременно, но не может показать, что стало причиной того или иного явления.

«Это исследование коренным образом изменило наше представление о стареющих клетках головного мозга», — говорит соавтор исследования Джорджина Крейг из и Британского института исследований деменции. «Мы всегда считали олигодендроциты исключительно полезными, однако здесь мы неожиданно обнаружили, что они могут стать дисфункциональными и способствовать когнитивным нарушениям в процессе старения».

Участники исследования принадлежат к Лотианской когорте, состоящей из шотландцев, родившихся в 1936 году и прошедших тестирование на интеллект в возрасте 11 лет. Исследователи из Эдинбургского университета обнаружили их снова в возрасте 70 лет и повторно тестировали каждые три года до 82 лет, оценивая их память, скорость обработки информации и пространственные навыки.

Снижение когнитивных функций было практически повсеместным. Из 1017 участников, у которых были получены результаты когнитивных тестов, 866 прошли повторное тестирование после 70 лет, и у всех, кроме одного из этих 866, наблюдалось снижение когнитивных функций.

Различия между людьми заключались в темпе снижения IQ. Детский IQ предсказывал, насколько хорошо человек наберет 70 баллов, и ничего не говорил о том, как быстро его показатели снижались впоследствии. Все описанные ниже различия в работе мозга отражали скорость ухудшения его функций, а не то, насколько сообразительным был человек в тот или иной момент.

Пожертвованные мозги позволили команде изучить мозолистое тело — толстый пучок волокон, соединяющий две половины мозга. Под электронным микроскопом доля волокон, покрытых изоляцией, выглядела одинаково как у быстро, так и у медленно разрушающихся тканей.

Были отмечены и другие отличия. В среднем, волокна у быстропадающих растений были меньше по размеру. У пациентов с быстрым ухудшением состояния миелиновая изоляция вокруг самых широких нервных волокон была толще. Также чаще встречались пустые миелиновые оболочки, в которых нервное волокно уже отмерло.

Ничто из этого не совпадало с возрастом смерти, полом, уровнем интеллекта в детстве или признаками заболеваний мелких сосудов. Всё это совпадало с тем, как быстро человек терял силы.

Чтобы выяснить, что делали изолирующие клетки, команда исследователей прочитала гены, активированные внутри 45 437 отдельных клеточных ядер из 14 образцов мозга. Олигодендроциты были более многочисленны в быстро сокращающихся клетках, и ни один другой тип клеток в ткани не демонстрировал подобной закономерности.

Две подгруппы олигодендроцитов несли почти все изменения в генах, и за обеими стоял один регулятор. NRF2 — это белок, который активирует сотни генов, защищающих клетку от повреждений. Окрашивание ткани подтвердило дефицит: у людей с наиболее выраженным снижением когнитивных функций количество олигодендроцитов, несущих NRF2, было меньше.

Порядок может быть обратным. В наборе данных по мышам, где олигодендроциты накапливаются, потому что не могут нормально отмирать, активность NRF2 была снижена. Таким образом, сначала могут появиться дополнительные ячейки, а затем — утраченная защита.

Чтобы проверить, влияет ли этот дефицит на что-либо, команда удалила NRF2 только из олигодендроцитов у мышей в возрасте шести месяцев, когда большая часть этих клеток уже была сформирована. Животные начали проходить водный лабиринт в возрасте 12 месяцев, когда у мышей начинают проявляться проблемы с обучением и памятью.

Каждая мышка запомнила местоположение платформы. Разница заключалась в том, насколько лучше они её освоили. По сравнению с первым днем, контрольные животные увеличили время пребывания в правильном квадранте в среднем на 58%, в то время как мыши с дефицитом NRF2 показали результат в 28%.

Предварительно проведенный тест на тревожность показал иное поведение самок мышей с нокаутированным геном, поэтому их результаты не были включены в сравнение. К 18 месяцам ткани мышей стали соответствовать человеческим: более мелкие волокна, более толстая изоляция.

NRF2 — не единственная затронутая мишень. Диметилфумарат, препарат, назначаемый при рассеянном склерозе, активирует этот сигнальный путь, и более ранние исследования показали, что люди с рассеянным склерозом лучше справлялись с когнитивными тестами, принимая этот препарат. Вот почему исследование донорской ткани мозга в итоге указывает на то, что она находится на полке в аптеке.

Если дисфункциональные олигодендроциты способствуют обычному возрастному снижению когнитивных функций, то существующий препарат, воздействующий на тот же механизм, открывает перед исследователями очевидную перспективу для дальнейших исследований.

Другие группы работают над тем, как восстанавливать миелин с другой стороны.

Соавтор исследования Вероник Мирон говорит, что именно отсутствие какого-либо лечения делает это открытие достойным дальнейшего изучения.

«Поскольку распространенность когнитивных нарушений растет с увеличением численности стареющего населения, а существующих методов лечения не существует, мы воодушевлены этой работой, так как она указывает на потенциальную стратегию для разработки новых терапевтических подходов, направленных на сохранение когнитивных способностей в процессе старения», — поясняет Мирон.

Все измеренные показатели в тканях человека получены из одного пучка волокон. Другие области мозга выполняют другие функции, и пока не проверено, ведут ли себя эти клетки аналогичным образом. За идеей создания наркотика скрываются две более важные неопределенности.

Никто не знает, появились ли дополнительные олигодендроциты в быстро стареющем мозге в позднем возрасте или за десятилетия до этого и просто сохранились. Влияние NRF2 на толщину изоляции до сих пор не изучено, что оставляет важную часть механизма необъясненной. Чтобы ответить на любой из этих вопросов, необходимо наблюдать за этими клетками в живом мозге в течение длительного времени и в нескольких областях.