Анализ крови выявил два разных механизма, лежащих в основе болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

Традиционно болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением амилоидных бляшек и клубков тау-белка, но, по-видимому, воспаление мозга играет важную роль на ранних стадиях этого процесса. Новое исследование предоставляет доказательства того, что два отдельных воспалительных белка в крови сигнализируют о двух различных путях повреждения мозга, оба из которых в конечном итоге приводят к проблемам с памятью. Результаты были опубликованы в журнале Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring.

Болезнь Альцгеймера представляет собой сложное взаимодействие биологических процессов, которые начинаются задолго до того, как потеря памяти становится заметной. Исследователи предполагают, что воспаление мозга выступает в качестве раннего триггера этого патологического процесса, а не просто реакции на него. Более раннее исследование показало, что маркеры воспаления мозга увеличиваются за годы до появления симптомов, одновременно с начальным образованием амилоидных бляшек.

Основываясь на этой хронологии, в исследовании 2021 года было установлено, что измерение уровня воспалительного белка GFAP в крови позволяет надежно выявлять раннее накопление амилоида в мозге до возникновения когнитивных проблем. Аналогичным образом, исследование 2021 года, проведенное среди взрослых с нормальными и нарушенными когнитивными функциями, показало, что уровень GFAP в крови отражает именно накопление амилоидных бляшек, а не клубков тау-белка.

Новое исследование развивает эту тенденцию, изучая, как GFAP и второй воспалительный маркер, YKL-40, вписываются в более широкую последовательность биологических событий.

«Появляется все больше доказательств того, что воспаление и иммунный ответ мозга играют важную роль в болезни Альцгеймера, возможно, задолго до появления симптомов. Но данные в литературе несколько противоречивы», — заявили соавторы исследования Майкл А. Ясса и Батул Ризви. Ясса — профессор нейробиологии и поведения, заведующий кафедрой имени Джеймса Л. Макго и директор Центра нейробиологии обучения и памяти в Калифорнийском университете в Ирвайне; Ризви — научный сотрудник кафедры наук о здравоохранении Калифорнийского университета в Дэвисе.

«Это заставило нас задуматься, не пытаемся ли мы объединить несколько различных биологических процессов в один путь», — добавили исследователи. «Мы предположили, что различные формы нейровоспалительной активности могут быть связаны с различными аспектами заболевания».

Для картирования этих пересекающихся биологических путей команда, чья работа подробно описана на веб-сайте лаборатории Ясса, привлекла 126 пожилых людей из местного сообщества. Средний возраст участников составлял 70 лет, они не имели когнитивных нарушений, то есть не демонстрировали признаков деменции или легких когнитивных расстройств и нормально выполняли стандартные тесты на память.

Для оценки состояния здоровья мозга участников ученые собрали различные медицинские данные. Они взяли кровь для измерения уровней трех специфических белков: YKL-40 и GFAP, которые являются маркерами воспаления нервной системы, и p-tau217, маркера тау-белковых клубков. Участники также прошли два вида сканирования мозга. Магнитно-резонансная томография (МРТ) использовалась для измерения объема гиппокампа и толщины медиальной височной доли — областей мозга, имеющих важное значение для памяти.

МРТ-сканирование также позволило команде количественно оценить гипертенсивность белого вещества. Это яркие пятна на снимке головного мозга, указывающие на поражение мелких кровеносных сосудов и структурные повреждения белого вещества головного мозга. Кроме того, для измерения накопления амилоидных бета-бляшек в головном мозге использовалась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Наконец, участники прошли серию нейропсихологических тестов, включая тест Рейя на слуховое вербальное обучение. Этот тест измеряет способность человека запоминать список слов и вспоминать их с задержкой или после воздействия отвлекающей информации. Исследователи сосредоточились на показателе памяти, называемом ретроактивной интерференцией, который показывает, насколько хорошо человек может сохранять исходную информацию при поступлении новой.

Чтобы осмыслить все эти измерения, команда использовала статистический метод, называемый моделированием структурных уравнений. Этот подход позволяет ученым проверять предполагаемые причинно-следственные связи, изучая, как одновременно взаимодействуют несколько переменных.

Моделирование выявило два отдельных механизма, связывающих воспаление с повреждением головного мозга. Во-первых, более высокие уровни воспалительного белка YKL-40 в крови были связаны с большим повреждением белого вещества головного мозга. Однако уровни YKL-40 не были связаны с накоплением амилоидных бляшек.

Во-вторых, более высокие уровни воспалительного белка GFAP были связаны с увеличением накопления амилоидных бляшек. Но в отличие от YKL-40, уровни GFAP не были связаны с повреждением белого вещества. Это свидетельствует о том, что YKL-40 и GFAP представляют собой два параллельных, независимых пути нейровоспаления: один связан с повреждением кровеносных сосудов, а другой — с образованием бляшек, характерных для болезни Альцгеймера.

«Нас удивило, насколько четко разделились два маркера воспаления», — отметили исследователи. «Это говорит о том, что простое название «нейровоспаление» может скрывать важные биологические различия. Различные воспалительные или глиальные реакции могут быть связаны с различными аспектами болезни Альцгеймера и старения мозга». Речь идет о реакциях глиальных клеток, которые являются не нейрональными клетками, поддерживающими и защищающими мозг.

Несмотря на то, что эти процессы протекают независимо друг от друга, повреждение белого вещества и накопление амилоидных бляшек независимо друг от друга связаны с более высокими уровнями p-tau217 в крови. Другими словами, повреждение сосудов и амилоидная патология, по-видимому, сходятся, способствуя накоплению токсичных тау-клубков.

После этой точки схождения путь напрямую приводил к структурным изменениям головного мозга и когнитивным нарушениям. Более высокие уровни p-tau217 были связаны с истончением медиальной височной коры и уменьшением объема гиппокампа. В свою очередь, меньший объем гиппокампа был связан с худшими показателями памяти в тесте на воспроизведение слов.

«Таким образом, вместо того чтобы рассматривать болезнь Альцгеймера как единую цепочку событий, наши результаты предполагают, что несколько биологических процессов могут происходить параллельно и в конечном итоге способствовать одним и тем же последующим изменениям в мозге», — заявили авторы.

Результаты согласуются с исследованием, опубликованным в PsyPost в 2026 году, которое показало, что повышенный уровень тау-белка в крови и уменьшение объема гиппокампа связаны с нарушениями памяти у пожилых людей без деменции. Одно из различий в методах измерения заключается в том, что в более раннем исследовании отслеживались траектории снижения памяти в течение нескольких лет, тогда как в новом исследовании моделировался единый поперечный срез во времени, включающий маркеры воспаления головного мозга.

Новые данные также согласуются с исследованием, опубликованным в PsyPost в 2024 году, которое показало, что накопление тау-белка и уменьшение объема гиппокампа связаны с когнитивными нарушениями даже у людей с низким уровнем амилоидных бляшек. В совокупности эти исследования предполагают, что тау-белок и уменьшение объема мозга являются предикторами проблем с памятью, независимо от того, какой первоначальный механизм вызвал повреждение.

Как и в любом исследовании, здесь есть некоторые оговорки. Исследование основывалось на наблюдательных данных, собранных в один момент времени, что ограничивает возможность подтверждения строгой причинно-следственной связи между биологическими маркерами. «Наиболее важным ограничением является то, что это было поперечное исследование, то есть биомаркеры измерялись примерно на одном и том же этапе, а не отслеживались в течение многих лет», — пояснили исследователи. «Наша статистическая модель позволила нам проверить биологически обоснованную последовательность взаимосвязей, но она не может установить, что один биомаркер вызвал следующий, или доказать порядок, в котором происходят эти изменения».

Ещё одним ограничением является то, что анализируемые в крови маркеры воспаления головного мозга иногда могут отражать системное воспаление в других частях тела. Кроме того, исследователи отметили, что выборка участников была недостаточно разнообразной. «В исследовании также участвовала относительно небольшая выборка пожилых людей без когнитивных нарушений, набранных из одной исследовательской когорты, и участники были преимущественно белыми», — заявили они. «Это ограничивает возможности обобщения полученных результатов».

Для подтверждения временной последовательности этих двух воспалительных процессов в будущих исследованиях необходимо будет отслеживать состояние отдельных лиц в течение многих лет. «Если YKL-40 и GFAP идентифицируют разные биологические процессы, мы хотим знать, когда начинается каждый из них, как он изменяется по мере развития патологии болезни Альцгеймера и может ли он предсказать, у кого наиболее высока вероятность последующей нейродегенерации или когнитивных нарушений», — пояснили авторы.

Исследователи надеются в конечном итоге использовать комбинации биомаркеров крови и сканирования мозга для выявления различных биологических профилей риска развития болезни Альцгеймера. «Главный вывод заключается в том, что болезнь Альцгеймера биологически гетерогенна», — отметили они. «Наши результаты показывают, что у двух людей потенциально могут возникнуть схожие признаки болезни Альцгеймера в результате несколько различных комбинаций биологических процессов».

Поскольку у разных людей могут быть активны разные механизмы, одно и то же вмешательство может оказаться неэффективным для всех. «Выявление различных биологических механизмов является важным шагом на пути к разработке более индивидуализированного подхода к профилактике и лечению», — заключили исследователи.

* Информация представлена исключительно в ознакомительных целях и не служит рекомендацией для лечения заболеваний