Малоизвестный белок может вызывать болезнь Альцгеймера — ученые нашли способ его блокировать

Фото из открытых источников

Урсула Квиттерер называет его «Соединением 10» — химическим веществом, разработанным её исследовательской группой, которое потенциально может замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.

Quitterer, профессор молекулярной фармакологии в ETH Цюрихе, до сих пор тестировал экспериментальное лечение на мышах. Результаты были обнадёживающими. Гибель нервных клеток, обычно связанная с деменцией, значительно замедлилась, и леченные животные жили дольше.

Работа по созданию соединения началась почти 20 лет назад, когда Quitterer получил образцы мозговой ткани от пациентов, которых лечил врач и коллега из Университетской больницы Айн Шамс в Каире. Ткань была удалена во время операции по удалению опухолей как у людей с деменцией, так и у пациентов без деменции.

Новая цель для лекарств при болезни Альцгеймера

Quitterer использовала эти образцы для изучения фермента GRK2, который давно является основным направлением её исследований. GRK2 играет важную регуляторную роль во многих человеческих клетках. Она помогает клеткам адекватно реагировать на сигналы, стресс и напряжение. Фермент активен в органах, включая сердце и мозг, где помогает поддерживать нормальную работу нервных клеток.

Анализируя образцы каирских тканей на молекулярном уровне и проводя эксперименты на мышах, Квиттерер и её коллеги обнаружили доказательства того, что GRK2 играет важную роль при деменции. Их результаты недавно были опубликованы в журнале Cell Reports Medicine.

Что происходит, когда GRK2 перестаёт работать?

GRK2 существует в клетках в двух формах. Одна нормальная и функциональная, а другая была инактивирована клеточным метаболизмом.Ком анда Quitterer обнаружила необычно большое количество неактивной формы в мозговой ткани у людей с деменцией. Исследователи наблюдали аналогичную закономерность у мышей, особенно у мышиной модели болезни Альцгеймера.

Они также обнаружили, что неактивный GRK2 может сгруппироваться внутри мозговых клеток во время деменции. Эти агрегаты собираются на митохондриях («энергетических центрах» клеток), где могут мешать нормальной работе и причинять повреждения.

«Агрегаты GRK2 блокируют поры митохондрий, уменьшая количество энергии, которую они могут обеспечивать, и приводя к состоянию стресса внутри клеток», — объясняет Quitterer.

Ранее мы рассказывали о том, что учёные нашли простой способ снизить риск ухудшения памяти в будущем

Эксперименты с мышами выявили ещё один важный эффект. Неактивный GRK2, по-видимому, увеличивал производство бета-амилоида — белкового фрагмента, который считается основной причиной болезни Альцгеймера. Этот процесс может обратиться сам по себе. Бета-амилоид создаёт дополнительную нагрузку на нервные клетки, и этот стресс способствует образованию более неактивных GRK2 и большего количества агрегатов GRK2. В результате образуется порочный круг, способствующий прогрессированию деменции.

Соединение 10 разрывает вредный цикл

Чтобы прервать этот процесс, Квиттерер и её коллеги создали несколько химических соединений и испытали их на клеточных культурах и мышах. Compound 10 выделялся особенно эффективным. Он препятствовал образованию агрегатов молекулами GRK2, что позволило митохондриям работать лучше. Исследователи также заметили меньшее накопление бета-амилоида в клетках, а нервные клетки лучше поддерживали свою функцию и избегали гибели.

Эффекты не ограничивались только мозгом.

У мышей соединение 10 также положительно влияло на функцию сердца и процессы старения. Одним из видимых примеров было то, что у старших животных стало меньше седой шерсти. Более широкие эффекты соединения 10 свидетельствуют о том, что вмешательство в агрегацию GRK2 может влиять не только на связанные с болезнью Альцгеймера процессы.

Помимо защиты нервных клеток и поддержки функции митохондрий, соединение, по-видимому, приносило пользу сердцу и влияло на некоторые признаки старения у мышей. Однако эти результаты остаются доклиническими. Соединение 10 ещё не было разработано как средство для людей.

Почему исследования болезни Альцгеймера занимают годы

Исследователи подали заявку на патент, охватывающий соединение 10, и этап фундаментальных исследований уже завершён.

«Это заняло так много времени, просто потому что в исследованиях болезни Альцгеймера всё занимает столько времени», — объясняет Quitterer.

Поскольку болезнь Альцгеймера — это возрастное заболевание, команде пришлось проводить эксперименты с использованием пожилых животных. У мышей это означает работу с животными, которым примерно полтора-два года. Каждый эксперимент может занять примерно полтора-два года, прежде чем у исследователей будет достаточно информации для выводов и разработки следующего исследования.

«Всё это гораздо медленнее, чем, например, в исследованиях рака.»

Quitterer и ETH Zurich сейчас ищут компанию, заинтересованную в продвижении соединения на следующие этапы разработки лекарств.

«Болезнь Альцгеймера — очень сложное заболевание», — говорит Quitterer.

Существующие лекарства не лечат болезнь Альцгеймера. В лучшем случае они могут задержать его развитие на несколько месяцев.

«Вот почему так важно, что мы теперь выявили новый целевой белок в виде GRK2, а также активный ингредиент, который действует через GRK2 и, следовательно, по иному механизму, чем существующие препараты от болезни Альцгеймера.»

Поскольку соединение 10 действует по другому биологическому пути, исследователи считают, что оно потенциально может дополнять существующие методы, а не заменять их. Использование соединения 10 вместе с другими препаратами может однажды улучшить качество жизни людей с болезнью Альцгеймера.