В будущем укусы комаров могут повысить иммунитет против малярии

Фото из открытых источников

Укусы комаров распространяют малярию, но новый подход может однажды превратить их в средства для укрепления иммунитета против этой болезни. Результаты нового исследования опубликованы в журнале Science.

По оценкам, в 2024 году малярия стала причиной 282 миллионов случаев заболевания и 610 000 смертей. На Африку легла основная тяжесть проблемы, и дети в возрасте до пяти лет подвергались особой опасности, несмотря на наличие лекарств, мер по борьбе с комарами и вакцин.

Прежде чем малярийные паразиты попадут в кровоток и вызовут симптомы, они в течение нескольких дней развиваются в печени, что дает возможность остановить инфекцию на ранней стадии. Австралийская команда использовала это окно времени, чтобы защитить мышей и подготовить их иммунную систему к последующим инфекциям.

Заражённый комар вводит в кожу молодых малярийных паразитов, называемых спорозоитами. Они перемещаются в печень, проникают в клетки печени и размножаются в течение нескольких дней, прежде чем их потомки попадают в кровь, поражают красные кровяные клетки и вызывают заболевание.

Исследователи из Института медицинских исследований имени Уолтера и Элизы Холл (WEHI) сосредоточили внимание на заключительной части этой печеночной фазы. Препараты-кандидаты были разработаны в результате сотрудничества с компанией Merck & Co., Inc. (MSD).

Данный подход сочетает в себе воздействие паразитов с медикаментозным лечением, метод, известный как химическая вакцинация. Вместо того чтобы немедленно уничтожать паразитов, лекарства позволяют им размножаться в печени, а затем останавливают их рост непосредственно перед тем, как они смогут вызвать заражение крови.

Команда исследователей протестировала два соединения, WM382 и MK-7602, после заражения мышей паразитом малярии грызунов Plasmodium berghei. Некоторые мыши заразились паразитами внутривенно, а другие — через укусы инфицированных комаров. Оба соединения блокируют плазмепсин IX и плазмепсин X, два фермента паразита, которые помогают контролировать критические стадии инфекции.

Паразиту они необходимы для выхода из клеток печени и проникновения в красные кровяные клетки, поэтому блокирование обоих процессов делает зрелых паразитов неспособными продолжать инфекцию. Захваченные паразиты, теперь находящиеся в той форме, которая обычно попадает в кровь, получили название химически ослабленных мерозоитов печени, или CALM.

Поскольку паразиты уже размножились, их разрушение привело к тому, что иммунная система стала подвергаться воздействию множества антигенов, то есть особенностей паразитов, которые иммунные клетки научились распознавать.

«Используя это новое лекарственное соединение, мы нашли способ превратить укусы комаров — именно то, что распространяет малярию, — в акты вакцинации мышей», — сказал профессор Джастин Бодди.

Он добавил, что это может изменить подход к применению лекарств для профилактики малярии.

У одной из линий мышей однократное воздействие с последующим введением WM382 предотвратило обнаружение инфекции крови, когда животные снова столкнулись с малярией несколько месяцев спустя. Некоторые оставались полностью защищенными в течение 21 месяца, даже после предыдущих заражений, а защита также появлялась после первоначальной дозы всего в 1000 паразитов.

Доставка малярии через укусы комаров оказалась эффективной, хотя и не у всех животных. Четыре из пяти обработанных мышей были защищены от заражения малярией через 41 день после повторного укуса комара, в то время как у необработанных мышей развилась смертельная инфекция.

«Это означает, что паразит был остановлен непосредственно перед тем, как мог вызвать заболевание, и в то же время иммунная система получила более полное представление о потенциальных угрозах», — сказал Бодди.

Ответная реакция не основывалась на использовании какого-либо одного метода. Антитела могли связываться с паразитами до того, как те проникали в клетки печени, а CD8+ Т-клетки, тип белых кровяных клеток, могли идентифицировать и уничтожать инфицированные клетки.

«Для формирования иммунного ответа требовалась лишь очень небольшая доза паразитов, но он был более широким и продолжительным, чем у большинства существующих вакцин», — отметил Бодди. «Это произошло потому, что наш подход позволил паразитам размножиться, а затем активировал как антитела, так и CD8+ Т-клетки для защиты от повторного заражения. «Важно отметить, что это включало в себя резидентные в печени Т-клетки памяти, которые способны быстро реагировать на будущие инфекции и уничтожать их до развития заболевания».

В некоторых вакцинах-кандидатах используются паразиты, ослабленные в результате генетических изменений, зачастую еще до того, как паразиты достигнут этой поздней стадии.

Прекращение вакцинации на более позднем этапе может привести к тому, что иммунная система станет более восприимчивой к особенностям паразитов, и снизить необходимую дозу, однако безопасная вакцинация человека будет сопряжена с другими трудностями.

«Современные подходы часто основаны на генетически ослабленных паразитах, которые могут обеспечить надежную защиту, но требуют высоких доз и сложны в производстве, масштабировании и применении в реальных условиях», — сказал Джон А. МакКоли из компании MSD. «Используя препарат, останавливающий развитие паразитов на поздней стадии поражения печени, мы позволили иммунной системе распознавать более широкий спектр антигенов малярии при меньшей дозе паразитов. Такой подход может обеспечить более широкое противодействие разнообразию малярийных паразитов, наблюдаемых в реальных условиях, и превзойти возможности генетически ослабленных лабораторных штаммов. Несмотря на использование меньших доз паразитов, в этом исследовании нам удалось добиться сильного и устойчивого защитного эффекта».

Результаты резко различались у разных мышей. У мышей линии C57BL/6 однократное воздействие обеспечивало лишь незначительную полную защиту, в то время как двукратное воздействие MK-7602 давало 100% защиту через три и двенадцать месяцев; этот показатель снизился до 20% через 19 месяцев.

Среди генетически разнообразных швейцарских мышей 40% оставались свободными от обнаруживаемой инфекции крови после двух заражений. Эти различия указывают на то, что один штамм мышей не может предсказать одинаковую реакцию у людей.

Команда также протестировала WM382 на мышах, в печени которых содержались человеческие клетки, и заразила их Plasmodium falciparum, основным возбудителем малярии у человека. Препарат способствовал развитию печени, но предотвратил заражение крови жизнеспособными паразитами у всех трех обследованных животных, получавших лечение.

В этом эксперименте не проверялась эффективность вакцинации на людях, поскольку у этих мышей отсутствовала функционирующая иммунная система. Кроме того, группы животных были небольшими, естественные укусы комаров приводят к неравномерному распределению паразитов, и эксперименты не установили, что повторные укусы безопасно укрепят иммунитет человека.

В будущем инъекция длительного действия могла бы обеспечить защиту от малярии на протяжении всего сезона, но эта идея пока находится на стадии, предшествующей клиническим испытаниям на людях. В дальнейших исследованиях необходимо определить оптимальную дозу, возможные побочные эффекты и риск развития лекарственной устойчивости, прежде чем этот подход можно будет протестировать на людях.

Результаты показывают, что подавление малярии в печени обеспечило мышам сильную и длительную защиту. Остается неизвестным, смогут ли естественные укусы комаров в конечном итоге укрепить этот иммунитет у людей.