Ученые из Вюрцбурга обнаружили альтернативный подход к предотвращению тромбоза

Фото из открытых источников

Гликопротеин VI, или сокращённо GPVI, — это поверхностный рецептор, обнаруженный исключительно у тромбоцитов и их предшественников, мегакариоцитах в костном мозге. GPVI в первую очередь отвечает за связывание коллагена в месте повреждённого кровеносного сосуда, что запускает активацию и агрегацию тромбоцитов. Таким образом, GPVI играет роль в так называемом гемостазе — процессе остановки кровотечения. Однако чрезмерная активация рецептора GPVI может привести к формированию патологических тромбов и, соответственно, к сосудистым окклюзиям, которые затрудняют кровоток к жизненно важным органам. Может произойти сердечный приступ или инсульт.

Профессор доктор Бернхард Нисвандт впервые описал функцию рецептора GPVI в 2001 году в журнале Journal of Experimental Medicine. Благодаря своим исследованиям заведующий кафедрой экспериментальной биомедицины I в Университетской больнице Вюрцбурга (UKW) и руководитель исследовательской группы в Центре Рудольфа Вирхова (RVZ) Университета Вюрцбурга (JMU) в последние годы заложили основы для разработки и клинических испытаний так называемых ингибиторов GPVI. Всего несколько недель назад Boehringer Ingelheim и нижнефранконская биотехнологическая компания EMFRET Analytics подписали соглашение о сотрудничестве и лицензировании программы доклинической разработки антитела блокирующего GPVI EMA601. Его развитие получило значительную поддержку Медицинского университета Вюрцбурга. В 2024 году Нисвандт и его команда под руководством первого автора доктора Стефано Наварро продемонстрировали в European Heart Journal, что EMA601 чрезвычайно эффективно блокирует сигнальный путь GPVI в тромбоцитах, тем самым предотвращая тромбоз и тромбовоспалительные заболевания, не нарушая жизненно важную свертываемость крови.

Текущее исследование показывает неожиданную альтернативу ингибиторам GPVI

Наварро и Нисвандт вместе с коллегами и Emfret Analytics теперь представляют ещё один перспективный подход к профилактике тромбоза и тромбовоспалительных заболеваний при сохранении нормального свертывания крови в престижном журнале «Signal Transduction and Targeted Therapy».

Вместо того чтобы подавлять активность GPVI, блокируя его, они снижали его плотность на поверхности тромбоцитов. Хотя дефицит GPVI защищал мышей от тромбоза, он мог ухудшать гемостаз в сочетании с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как высокие дозы аспирина.

Используя гуманизированную мышиную модель и человеческие тромбоциты, команда экспериментальной биомедицины I теперь обнаружила, что некоторые антитела с низкой силой связывания — в данном случае антитела JAQ1 — уменьшают количество GPVI-рецепторов на тромбоцитах примерно вдвое. К удивлению исследователей, истощение рецепторов стабильно прекращалось на полпути. Таким образом, вместо генерации тромбоцитов с дефицитом GPVI, JAQ1, по-видимому, стабильно формировал совершенно новое состояние тромбоцитов — стабильный фенотип «GPVI-низкий» (GPVILO).

GPVILO — это новый, уникальный фенотип тромбоцитов

Для меня самым удивительным было то, что частичная потеря рецепторов — это не просто промежуточное состояние между нормальными тромбоцитами и дефицитом GPVI. Вместо этого это привело к формированию уникального фенотипа тромбоцитов, который сохранял функцию гемостатического организма, одновременно сохраняя высокую антитромботическую эффективность», - говорит доктор Стефано Наварро,

Удивительно, но несмотря на меньшее количество рецепторов, тромбоциты всё равно могли прилипать к повреждённым кровеносным сосам и останавливать кровотечение. В отличие от полного истощения GPVI, функция гемостатической функции оставалась неизменной даже в сочетании с высокими дозами аспирина при частичном снижении GPVI. В то же время сигналы, способствующие образованию и стабилизации тромбов, а также прокоагулянтная активность тромбоцитов, были значительно снижены.

Целенаправленный контроль плотности рецепторов может стать терапевтическим принципом

Таким образом, исследование открывает новый подход к разработке более безопасных препаратов для профилактики тромбоза. Вместо полного отключения GPVI, целенаправленный контроль плотности рецепторов может стать терапевтическим принципом в будущем путём избирательного подавления патологических сигнальных путей. В экспериментальных моделях GPVILO Тромбоциты обеспечивали надёжную защиту от артериального тромбоза и воспалительных повреждений лёгких.

«Наши данные показывают, что биологическая функция GPVI зависит не только от его активности, но и от его количества на поверхности тромбоцитов. Это открывает новую фармакологическую концепцию, в которой плотность рецепторов сама становится терапевтической мишенью», — объясняет Бернхард Нисвандт. «Долгосрочная анти-ГПВИ-терапия может выйти за рамки профилактики тромботических заболеваний и способствовать лечению воспалительных заболеваний, таких как ишемический инсульт, острое повреждение лёгких и потенциально метастазирование рака.»