Редкие варианты одного гена помогают организму сжигать жир, а не накапливать его

Фото из открытых источников

А что если некоторые люди рождаются с особенностями метаболизма, которые делают их здоровее, предотвращая накопление жира в печени и крови, снижая уровень сахара в крови и предотвращая диабет 2 типа? Это могло бы помочь им избежать многих проблем со здоровьем.

В исследовании, охватившем более миллиона человек на трех континентах и опубликованном в журнале Nature, ученые выявили редкие мутации в одном гене, которые, по-видимому, обеспечивают замечательную защиту от диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и других кардиометаболических состояний. Кардиометаболические заболевания являются основной причиной смерти в мире.

Исследователи обнаружили ген, названный FNIP1, в ходе поиска вариантов генов, связанных с соотношением триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

«Чем выше это соотношение, тем выше риск развития метаболических заболеваний», — говорит генетик Лука Лотта из компании Regeneron Pharmaceuticals, один из руководителей исследования.

Специфические мутации гена FNIP1 встречаются редко: в данном исследовании примерно у 1 из 7000 человек был обнаружен вариант этого гена. Из 155 обследованных человек были обнаружены эти мутации, приводящие к «укорочению белка», но различия в метаболизме у них были поразительными. В целом, у этой группы вероятность развития кардиометаболических заболеваний была примерно на 60 процентов ниже.

Ген FNIP1 кодирует белок 1, взаимодействующий с фолликулином, который обычно работает вместе с другим белком, фолликулином, чтобы замедлить расход энергии клетками, позволяя организму накапливать энергию.

Этот метаболический путь помогает регулировать митохондрии — клеточные структуры, вырабатывающие энергию, а также механизмы, участвующие в расщеплении и переработке клеточных компонентов. Когда белок FNIP1 частично дезактивирован, что приводит к нарушению его функций, этот тормоз, по-видимому, снимается, и организм расходует энергию.

«Эти особи потребляют, накапливают и используют энергию в большей степени, чем особи без этих мутаций, и это является защитным фактором», — говорит Лотта.

Исследователи обнаружили доказательства существования этого механизма и в лабораторных экспериментах.

Подавление экспрессии FNIP1 в клетках печени человека активировало гены, участвующие в сжигании жира. У мышей манипулирование аналогичным сигнальным путем защищало животных, получавших диету с высоким содержанием жиров и фруктозы, от накопления жира, одновременно улучшая чувствительность к инсулину и уменьшая количество жира в печени и ее повреждение.

Интересно, что этот вариант гена, по-видимому, влияет на то, где в организме накапливается жир.

Исследования показывают, что место отложения жира влияет на кардиометаболическое здоровье: висцеральный жир (обычно вокруг органов и в области живота) более вреден, чем подкожный жир в ягодицах, бедрах и ляжках. Тот факт, что у людей с вариантом гена наблюдалось более здоровое распределение жира, может быть ключом к лучшим показателям их здоровья.

Также имелся один существенный нюанс, касающийся именно пола.

Сосредоточившись на гене FNIP1, они выявили еще 58 связанных с ним генов. Большинство из них продемонстрировали удивительно схожие эффекты у мужчин и женщин.

Однако редкие варианты гена PDE3B имели более сильную связь с благоприятным соотношением ТГ:ЛПВП у женщин, чем у мужчин. Это особенно интересно, поскольку PDE3B уже участвует в распределении жира.

Исследователи утверждают, что метаболический профиль, создаваемый нарушением работы FNIP1, имеет некоторое сходство с тем, что происходит при применении препаратов GLP-1, которые в последние годы произвели революцию в лечении ожирения и диабета 2 типа.

Однако здесь есть важное различие: препараты GLP-1 действуют в основном посредством гормональной сигнализации, тогда как FNIP1, по-видимому, влияет на основные механизмы организма, определяющие, следует ли сжигать или накапливать энергию.

По мнению фармацевтической компании, проводившей исследование, FNIP1 является потенциальной мишенью для лекарственных препаратов, поэтому это «потенциал» может сыграть важную роль.

Эволюция может объяснить, почему такая мутация встречается так редко. На протяжении большей части истории человечества наличие организма, эффективно сохраняющего калории, было бы преимуществом. Сегодня, в условиях обилия калорийной пищи, такая же метаболическая экономия может оказаться менее полезной.

«В наши дни мы живем в среде с очень высоким содержанием калорий, и исторически для этого не было прецедента», — говорит Лотта.

Но прежде чем кто-либо начнет искать таблетки, блокирующие FNIP1, необходимо ответить на довольно важный вопрос: что именно происходит, когда вы намеренно отключаете этот метаболический тормоз?

Мы пока не знаем, сможет ли безопасное отключение FNIP1 с помощью лекарственного препарата воспроизвести преимущества, наблюдаемые у людей, являющихся естественными носителями этих мутаций. Исследователи отмечают, что полное нарушение этого сигнального пути может вызвать серьезные проблемы.

Это исследование — ещё один пример того, как генетика человека способна показать, что происходит, когда природа случайно отключает один из компонентов нашей биологии. Редкие мутации могут указать исследователям, какие биологические пути могут быть перспективными для воздействия.

«Эти невероятно редкие мутации, которые на протяжении многих тысячелетий могли быть неблагоприятными, теперь благоприятны для организма», — говорит Лотта.