Ученые выявили скрытый механизм, лежащий в основе врожденных пороков сердца

Фото из открытых источников

Открытие сигнального механизма в «антеннах» клеток может помочь объяснить, почему у некоторых плодов развиваются заболевания как сердца, так и других органов, считают исследователи из Копенгагенского университета.

Врожденные пороки сердца поражают примерно двух из каждых 100 новорожденных во всем мире. Но почему они возникают? Важная часть ответа может заключаться в ранее неизвестном механизме на поверхности наших клеток. Исследователи из Копенгагенского университета выявили этот механизм в новом исследовании.

Это открытие меняет наше понимание причин возникновения некоторых врожденных пороков сердца.

«Мы обнаружили новую систему коммуникации на внешней поверхности клетки, которая имеет решающее значение для правильного формирования сердца во время эмбрионального развития. Это открытие меняет наше понимание причин возникновения некоторых врожденных пороков сердца. Можно сказать, что мы выявили важный винтик в очень сложном механизме», — говорит профессор Ларс Аллан Ларсен.

Этот механизм расположен в первичной ресничке, микроскопической «антенне», которая выступает из большинства клеток организма. Роль реснички заключается в интерпретации сигнальных молекул организма, позволяя клетке определять, например, следует ли ей делиться, двигаться или умирать.

В исследовании ученые определили, что три белка, TAK1, TAB2 и PKA-C', функционируют как сигнальный центр внутри клеточной антенны и играют значительную роль в формировании сердца.

«Эти белки действуют как молекулярные инструкции, которые указывают стволовым клеткам, когда и как развиваться в клетки сердечной мышцы. Однако генетические изменения могут нарушить эту коммуникацию, вызывая «дефекты антенн», которые могут привести к врожденным порокам сердца», — объясняет профессор Сёрен ТВоруп Кристенсен.

В исследовании ученые объединили генетические данные пациентов с экспериментами на рыбах данио, клетках человека и стволовых клетках мышей, чтобы понять, как работает этот механизм.

Врожденные пороки сердца определяются как структурные дефекты сердца, развивающиеся во время эмбрионального развития.

Ежегодно во всем мире врожденными пороками сердца страдают примерно 2,3–2,5 миллиона новорожденных. По оценкам, 16 миллионов человек живут с врожденными пороками сердца (данные за 2023 год). Это делает врожденные дефекты сердца одними из самых распространенных врожденных дефектов.

Некоторые пороки сердца являются частью генетического синдрома, который может также вызывать другие дефекты. Они известны как синдромные врожденные пороки сердца. Когда ребенок рождается без других осложнений, это состояние называется несиндромным врожденным пороком сердца. В этом исследовании ученые сосредоточились на синдромных пороках сердца.

Сначала исследователи проанализировали генетические данные нескольких тысяч человек с врожденными пороками сердца в поисках редких мутаций. Исследователи изучали, происходят ли определенные генетические изменения чаще у пациентов, чем у здоровых людей, и, следовательно, могут ли они играть роль в развитии заболевания.

Затем они исследовали практические последствия этих мутаций. Используя генную инженерию, исследователи ввели те же генетические изменения в организм рыбок данио и наблюдали за их влиянием на развитие сердца. Эксперименты показали, что изменения в этих генах могут приводить к дефектам и нарушению функции сердца у рыбок данио.

Наконец, исследователи провели эксперименты на различных типах клеток в лаборатории, чтобы понять, как механизм функционирует на молекулярном уровне и что происходит при нарушении сигнальных путей.

Эксперименты, вместе с генетическими данными пациентов, указали исследователям на механизм в первичной ресничке и, таким образом, на возможное объяснение развития врожденных пороков сердца.

«Мы исследуем механизм с разных сторон и с использованием множества различных методов, и все они подтверждают то, что мы наблюдаем у пациентов. Поэтому мы достаточно уверены, что этот механизм существует и у людей», — говорит Ларс Аллан Ларсен.

Исследователи наблюдали эффекты не только в сердце.

Первичная ресничка — это микроскопическая, похожая на антенну структура, которая отходит от поверхности большинства клеток в организме. Она помогает клеткам обнаруживать сигналы из окружающей среды.

Ресничка обнаруживает множество различных сигнальных молекул, включая факторы роста и гормоны, и преобразует их в сообщения, которые указывают клетке, что делать. Например, она помогает определить, когда клетка должна делиться, корректировать свой метаболизм, формировать новую ткань, двигаться или умирать.

Первичная ресничка присутствует почти во всех типах клеток и играет важную роль во время эмбрионального развития, помогая координировать формирование таких органов, как сердце, мозг и скелет. В результате дефекты функции ресничек могут одновременно влиять на множество органов.

В исследовании были выявлены редкие генетические мутации у пациентов с так называемыми синдромными врожденными пороками сердца. Синдромные пороки сердца вызваны лежащим в основе генетическим синдромом, который часто также приводит к дефектам и сопутствующим заболеваниям в других органах.

В то же время эксперименты на рыбах данио и подробные исследования ресничек в других тканях показали, что этот механизм важен и для развития других органов.

«Когда ресничный механизм дает сбой, это обычно влияет и на развитие нескольких других органов. Это может объяснить, почему у некоторых пациентов с врожденными пороками сердца также наблюдаются дефекты и связанные с ними состояния, затрагивающие мозг, почки и скелет. Этот механизм дает единое объяснение заболеваниям, которые нам ранее было трудно понять», — говорит Сёрен ТВоруп Кристенсен.

Поэтому исследователи считают, что это открытие может помочь улучшить понимание и лечение широкого спектра заболеваний, вызванных дефектами первичной реснички.

«Многие редкие генетические заболевания вызваны изменениями в генах, влияющих на функцию ресничек, однако лежащие в их основе механизмы остаются плохо изученными. Эти новые знания в конечном итоге могут облегчить раннюю диагностику пациентов и разработку целенаправленных методов лечения», — говорит Ларс Аллан Ларсен. «TAK1 функционирует в первичной ресничке в рамках неканонической сигнализации TGFB/BMP, контролируя развитие сердца».

Исследование сочетает генетический анализ пациентов с врожденными пороками сердца с экспериментами на рыбах данио, стволовых клетках мышей и клеточных моделях. Результаты показывают, что этот сигнальный путь важен для формирования клеток сердечной мышцы и для развития сердца на эмбриональной стадии.

Поскольку результаты исследования в основном основаны на анализе генетических ассоциаций и экспериментальных моделях, оно позволяет выявить механизмы, которые, вероятно, задействованы, но не может однозначно доказать, как они функционируют у человека. Однако, как отмечают исследователи, в целом имеющиеся данные дают веские основания для таких предположений.