Неожиданное взаимодействие хромосом способствует развитию агрессивных форм рака

Фото из открытых источников

В статье, опубликованной в журнале Nature, исследователи из Медицинской школы Питтсбургского университета и Онкологического центра Хиллмана при UPMC сообщают о ранее неизвестном изменении в способе упаковки генетического материала клетки в структуры, называемые хромосомами, что помогает объяснить, как некоторые агрессивные виды рака могут расти без ограничений.

В подгруппе опухолей, известных как ALT-позитивные (ALT+) раки, команда исследователей обнаружила, что ДНК, обычно связанная с центромерами — центральными областями хромосом — может встраиваться вблизи теломер, концов хромосом. Поскольку этот паттерн наблюдается в опухолях пациентов, включая детские опухоли головного мозга, он может служить биомаркером для выявления опухолей, вызванных этими необычными генетическими перестройками, и отслеживания их эволюции во времени.

«Это то, чего никто не ожидал. Это две части хромосомы, которые никогда не должны взаимодействовать», — сказал ведущий автор исследования профессор Родерик О'Салливан из Питтсбургского университета. «Это не просто интересная биологическая информация, но и нечто фундаментальное о АЛТ-опухолях».

На протяжении десятилетий ученые понимали, что ДНК упакована в хромосомы, организованные в отдельные функциональные области. На концах хромосом теломеры защищают генетический материал, а центромеры служат якорями, обеспечивающими правильное разделение хромосом во время деления клетки.

Из-за своих различных ролей они считались разделенными, а их строгое разделение — необходимым для поддержания стабильности генома. Новые данные показывают, что эта организация может нарушаться в раковых клетках, позволяя этим областям взаимодействовать способами, которые ранее считались невозможными.

В работе основное внимание уделялось подгруппе раковых заболеваний, известных как ALT+ опухоли, которые используют механизм, называемый альтернативным удлинением теломер (ALT), для поддержания концов хромосом. Этот процесс позволяет опухолевым клеткам сохранять целостность теломер и продолжать деление, не полагаясь на теломеразу — фермент, который большинство клеток используют для этой функции.

АЛТ (альтернативная липопротеиновая несовместимость), обнаруживаемая примерно в 5–10% всех случаев рака, встречается в подгруппе опухолей нескольких типов рака, включая детскую нейробластому, и часто связана с геномной нестабильностью, что делает лечение этих видов рака особенно сложным.

Однако, несмотря на десятилетия исследований, конкретные структурные изменения в геноме, обеспечивающие функционирование ALT, до сих пор оставались неясными — до настоящего времени.

Как в лабораторных моделях, так и в реальных опухолях, ALT-положительные раковые заболевания демонстрировали более высокие уровни смешанной, или химерной, центромерной и теломерной ДНК, чем ALT-отрицательные опухоли, что подтверждает идею о том, что это является определяющей характеристикой этих видов рака, а не произвольным дефектом.

Исследование также показало, что для приобретения клетками ALT+ центромероподобных характеристик в теломерах необходимы лежащие в основе эпигенетические изменения — изменения в упаковке и регуляции ДНК, — включая потерю регулятора хроматина ATRX, который обычно помогает разделять эти участки. Когда исследователи нарушили этот процесс, теломеры стали нестабильными и снизилась активность ALT.

«Примечательно, что неправомерная рекомбинация между центромерными и теломерными последовательностями, которая может начинаться как ошибка внутри клетки, фактически используется раковыми клетками для адаптации и выживания», — объясняет соавтор исследования Яэль Нехемия-Арбели из Питтского университета и онкологического центра UPMC Hillman.

Полученные результаты также указывают на клиническую значимость, особенно для раковых заболеваний, при которых распространена альтернативная длина теломер (ALT). Выявленная в этом исследовании центромерно-теломерная сигнатура может служить потенциальным молекулярным маркером для различения опухолей, обусловленных ALT, и для лучшего понимания механизмов их развития.

Выявив структурную особенность, которая, по-видимому, уникальна для этих видов рака, эта работа закладывает основу для идентификации пациентов, мониторинга развития заболевания и изучения новых терапевтических стратегий. Как заключил О'Салливан, «новая биология создает новые возможности».

Это открытие стало возможным благодаря междисциплинарному сотрудничеству в онкологическом центре UPMC Hillman, объединившему ученых, изучающих участки хромосом, которые, поскольку они не взаимодействуют в здоровых клетках, редко изучаются вместе.

Первоначально исследователи отнеслись к этому выводу скептически, но повторные эксперименты подтвердили наличие взаимодействия, сделав его невозможным для игнорирования.

Для этого сотрудничества также потребовалось объединить взаимодополняющие методы. Лаборатория О'Салливана выявила эти неожиданные взаимодействия центромеры и теломеры в различных клеточных линиях и опухолях пациентов с помощью микроскопии, секвенирования и биохимических подходов.

Лаборатория Нехемии-Арбели внесла значительный вклад, предоставив глубокие экспертные знания в области биологии центромер и помогла детально картировать эти структуры с использованием передовых методов секвенирования, включая DiMeLo-seq — новаторский подход, выявивший характерные центромерные паттерны в определенных теломерах.

«Вместе мы решили заняться исследованием того, что казалось прорывным открытием, и обнаружили потенциальную возможность создания сигнатуры для ALT-раков, которая в будущем может служить диагностическим тестом для раннего выявления этих видов рака», - резюмировал соавтор исследования Рагини Бхаргава из онкологического центра UPMC Hillman.