Более эффективная борьба с инфекциями у женщин имеет свою скрытую цену

Фото из открытых источников

Распространенной теорией является предположение, что различия в иммунной системе между мужчинами и женщинами обусловлены Х-хромосомой. У женщин две копии этой хромосомы, а у мужчин — одна, поэтому дополнительная хромосома — наиболее очевидное место для исследования.

В исследовании, в ходе которого было картировано более миллиона иммунных клеток, говорится, что Х-хромосома выполняет меньше работы, чем ожидалось. Реальный источник этой проблемы находится там, где большинство ученых не искали. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале The American Journal of Human Genetics.

При системной красной волчанке это несоответствие проявляется более наглядно, чем почти при любом другом аутоиммунном заболевании. Примерно на каждого мужчину приходится девять женщин, и это соотношение остается удивительно стабильным на протяжении десятилетий, судя по клиническим данным.

Недавнее исследование возглавил Сейхан Язар из Института медицинских исследований Гарвана в Сиднее. Цель заключалась в том, чтобы выйти за рамки гормональных объяснений и задаться вопросом, несут ли женские иммунные клетки собственную схему воспалительных процессов.

В сотрудничестве с коллегами команда Язара взяла образцы крови почти у 1000 здоровых взрослых. В результате была создана самая большая из когда-либо предпринятых попыток составить карту половых различий в иммунной системе на уровне отдельных клеток, с целью понять, почему аутоиммунные заболевания так непропорционально чаще поражают женщин.

В рамках австралийского проекта OneK1K команда секвенировала более 1,25 миллиона иммунных клеток этих добровольцев. Они циркулируют в крови и обеспечивают ежедневную защиту организма. Более ранние исследования основывались на анализе крови в целом, который усредняет активность смешанных клеток.

Такой подход, как правило, сглаживает именно те сигналы, которые исследователи хотят видеть. Изучая каждую клетку по отдельности, команда выявила специфические для каждого пола особенности поведения, которые ранее эффективно игнорировались с помощью других методов. Узоры, невидимые в совокупности, стали выявляться в конкретных типах клеток и конкретных генах.

У мужчин наблюдалось большее количество моноцитов — клеток раннего реагирования организма, которые борются с бактериальными угрозами. Активность их генов была смещена в сторону поддержания основных функций организма, синтеза белков и клеточного функционирования.

У женщин было больше B-клеток и регуляторных T-клеток — иммунных клеток, связанных с выработкой антител и управлением иммунным ответом. Активность их генов была в значительной степени направлена на воспалительный процесс.

Полученная закономерность сохранялась достаточно стабильно, чтобы служить базовым различием между мужской и женской иммунной системами. Одна и та же кровь и одна и та же кровеносная система, два разных способа защиты от проблем.

Чтобы разобраться в лежащих в основе генетических факторах, команда исследовала генетические регуляторы, которые контролируют интенсивность активации соседних генов.

Небольшие вариации в этих регуляторах могут привести к тому, что целые группы генов будут вести себя по-разному у одного пола и у другого. В большинстве генетических исследований считается, что эти регуляторы одинаковы у всех людей.

Группа исследователей из Института Гарвана выявила более 1000 регуляторов, которые по-разному функционируют в иммунных клетках мужчин и женщин, что позволяет предположить, почему один пол остается более восприимчивым к воспалению.

«Это первый случай, когда мы показали, что эти различия проявляются на уровне генетического контроля», — сказала соавтор исследования Сара Баллуз.

В иммунологии принято считать, что половые различия обусловлены Х- и Y-хромосомами. Х-хромосома содержит необычно большое количество генов, связанных с иммунной системой , и у женщин она имеет две копии.

Новый набор данных показал, что Х- и Y-хромосомы выполняют гораздо меньшую часть этой работы, чем ожидалось. Большинство специфических для пола переключателей расположены на аутосомах — хромосомах, общих для мужчин и женщин. Ранее это не было выявлено у здоровых взрослых.

Склонность к воспалению, по-видимому, закодирована в хромосомах, общих для всех людей, при этом регуляторы настроены по-разному в мужских и женских клетках. Затем команда исследователей выявила конкретные факторы риска развития заболеваний. Два из них особенно выделялись, оба были связаны с системной красной волчанкой, официальным названием этого заболевания.

Один из них расположен рядом с геном, который более активен в некоторых женских иммунных клетках, чем в мужских. Другой регулирует ген в моноцитах аналогичным образом. Оба гена связаны с волчанкой у пациентов.

Никто раньше не демонстрировал, что эти условия существуют у здоровых людей, при этом заболевание отсутствует. Женские иммунные клетки уже на исходном этапе были склонны к воспалению, даже при отсутствии заболевания.

Высокореактивная иммунная система быстрее справляется с вирусными угрозами и вырабатывает более сильные антитела. Это одна из причин, почему взрослые женщины, как правило, лучше реагируют на вакцины, чем мужчины.

Именно эта сверхчувствительность к внешним воздействиям повышает вероятность сбоя всей системы. При высокой активности системы обнаружения угроз даже здоровые клетки могут быть зарегистрированы как цели.

Это может привести к аутоиммунным атакам на суставы, почки или нервы. Мужчины находятся на противоположной стороне этой же проблемы. Низкий базовый уровень воспаления снижает вероятность того, что их иммунная система будет атаковать собственные ткани, но делает их более уязвимыми для вирусных инфекций и многих видов рака, не связанных с репродуктивной функцией.

Большинство современных методов лечения волчанки и подобных заболеваний в значительной степени подавляют иммунную систему. Этот метод эффективен для многих пациентов, но может вызывать побочные эффекты, от инфекций до потери костной массы. Соавтор исследования, профессор Джозеф Пауэлл из Института Гарвана, видит будущее в персонализированной медицине.

«Лечение должно подбираться не только под саму болезнь, но и под особенности работы иммунной системы пациента», — сказал Пауэлл.

Данное исследование устанавливает уникальную для женской иммунной системы генетическую основу, заложенную в хромосомах, общих для обоих полов. Уровень воспалительной активности неизменно высок с самого начала, что меняет представление исследователей о риске развития аутоиммунных заболеваний и методах их лечения.