Скрытый хрящевой «телохранитель» исчезает по мере разрушения артритом суставов

Фото из открытых источников

Остеоартроз редко поражает колено равномерно. Во время операции по замене коленного сустава хирурги часто обнаруживают относительно неповрежденный хрящ рядом с участками, которые почти полностью разрушились, что поднимает фундаментальный вопрос: что защищает одну ткань, в то время как другая разрушается?

Причиной этих различий может быть отсутствие одного-единственного белка. Исследователи из Южной Кореи изучили эту разделительную линию. Они не обнаружили нового источника повреждений, а вместо этого выявили защитную молекулу, которая исчезла. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.

Чул-Хо Ли возглавлял группу, занимавшуюся этим вопросом в Корейском научно-исследовательском институте биотехнологий (KRIBB). Они взяли образцы хряща у девяти пациентов во время операции по полной замене коленного сустава.

В каждом образце сравнивали зоны, которые все еще выглядели неповрежденными, с зонами, уже разрушенными остеоартрозом. В поврежденных областях наблюдалось резкое снижение уровня белка NR0B2. Уровень этих веществ в верхнем и нижнем слоях поврежденной ткани снизился примерно до половины уровня в соседних здоровых участках.

Эта закономерность наблюдалась у всех девяти пациентов. NR0B2 никогда не проявлял никаких признаков активности внутри суставов. В других тканях, таких как печень и иммунные клетки, этот белок подавляет воспаление. Раньше никто не удосужился заглянуть внутрь сустава.

Чтобы проверить, играет ли это исчезновение роль в прогрессировании заболевания, команда Ли обратилась к мышам, у которых был удален ген, отвечающий за синтез NR0B2. Животные развивались нормально, без каких-либо дефектов суставов при рождении.

Затем исследователи провели хирургическую процедуру, которая дестабилизирует мениск — стандартный способ вызвать у лабораторных животных повреждение суставов, подобное артриту. Спустя восемь недель у мышей без гена NR0B2 наблюдалось значительно более выраженное повреждение суставов. Хрящевая ткань разрушилась еще сильнее, а кость под суставом утолщилась. По краям образовались костные наросты, называемые остеофитами, и пораженная нога стала меньше нагружаться.

Хрящевая ткань формируется и поддерживается специализированными клетками, называемыми хондроцитами. Чтобы проверить, действует ли NR0B2 непосредственно в этих клетках, команда создала второй штамм мышей, у которых этот ген отсутствует только в клетках, формирующих хрящ. Результаты совпали с результатами первого эксперимента. После операции разрушение хряща ускорилось, а болевые сигналы усилились. Удаление только хондроцитов оказалось достаточным для воспроизведения наихудших признаков полной потери гена.

Когда команда исследователей взяла свежие клетки у этих мышей и подвергла их воздействию воспалительных молекул в чашке Петри, клетки стали выделять гораздо больше ферментов, разрушающих хрящевую ткань.

Без сдерживающего действия NR0B2 ферменты стали гораздо активнее. Аналогичная картина наблюдалась в поврежденной ткани суставов человека, где NR0B2 также перестал действовать. Оставался вопрос, как NR0B2 контролирует активность этих ферментов. Группа Ли обнаружила ответ в сигнальном переключателе внутри клетки.

При активации он обрушивает на клетки хряща поток инструкций по выработке десятков разрушительных ферментов. Оказалось, что NR0B2 физически захватывает белок, активирующий этот переключатель, и препятствует его срабатыванию.

При отсутствии NR0B2 переключатель, по-видимому, срабатывал слишком легко, оставаясь во включенном состоянии гораздо дольше, чем следовало бы. В клетках без NR0B2 производство ферментов, участвующих в пережевывании хрящевой ткани, продолжалось значительно дольше, чем обычно прекращалось бы.

Новая часть открытия заключается в том, что в самих клетках, участвующих в построении хрящевой ткани, заложен физический тормоз воспаления. Затем команда поместила ген NR0B2 в аденоассоциированный вирус — носитель, используемый в одобренных методах генной терапии. Исследователи ввели его в суставы мышей, у которых уже развивался артрит.

Эти инъекции сдержали развитие болезни. Хрящ остался целым, а суставы сохранили свою форму. Обработанная нога снова равномерно распределяла нагрузку, что свидетельствовало об уменьшении основной боли. Даже у мышей, у которых изначально отсутствовал ген NR0B2, после лечения восстановилась практически нормальная структура суставов.

Другие группы уже проводят предварительные клинические испытания генной терапии для лечения остеоартроза коленного сустава с помощью инъекций в суставы, используя различные молекулярные мишени. Корейское исследование добавляет NR0B2 в список кандидатов и предоставляет четкий механизм, объясняющий, почему его восстановление должно быть эффективным.

До этого исследования NR0B2 был известен в основном как регулятор метаболизма в печени, играющий второстепенную роль в иммунных клетках. Никто не документировал его роль в защите суставов. В ходе исследования было показано, что хондроциты используют этот белок для предотвращения саморазрушения хряща, и что его восстановление может смягчить повреждение суставов даже после травмы.

Более существенные изменения могут произойти в методах лечения этого заболевания. В настоящее время лечение в основном направлено на купирование боли, часто заканчиваясь заменой сустава. Генный подход, осуществляемый посредством одной инъекции, будет направлен на борьбу с самим заболеванием, а не с его симптомами. 

По глобальным оценкам, к 2050 году почти миллиард человек будут жить с остеоартрозом. В будущем многим пациентам пригодилась бы терапия, которая действительно останавливает повреждения, а не просто притупляет боль.

До начала любых испытаний на людях еще предстоят годы работы, включая исследования на приматах, проверку безопасности и клинические испытания. Однако исследователи теперь наметили возможный путь от исчезающего белка к будущей терапии.