Nature: раковые клетки обладают уникальным ядерным метаболическим профилем

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Communications, более 200 метаболических ферментов, многие из которых обычно отвечают за производство энергии в митохондриях, также обнаружены непосредственно на ДНК человека. Исследование показывает, что различные типы клеток, ткани и даже раковые клетки имеют уникальный набор метаболических ферментов, локализованных внутри ядра и взаимодействующих с ДНК. Это первое свидетельство того, что клетки человека обладают тем, что авторы исследования называют «ядерным метаболическим отпечатком».

Хотя для выяснения того, катализируют ли ферменты реакции, включают или выключают гены или просто обеспечивают структурную поддержку, необходимы дальнейшие исследования, данное исследование дает новые подсказки о том, как различные типы опухолей растут, адаптируются или сопротивляются лечению.

«Многие из этих ферментов синтезируют необходимые строительные блоки жизни, а их ядерная локализация связана с восстановлением ДНК. Поэтому их присутствие в ядре может напрямую влиять на реакцию раковых клеток на генотоксический стресс, характерный признак многих химиотерапевтических методов лечения. Это совершенно новый мир для исследования», — говорит ведущий автор исследования Сара Сделчи из Центра геномного регулирования.

Команда исследователей сделала это открытие, используя метод, позволяющий изолировать белки, физически прикрепленные к хроматину — естественному состоянию ДНК в клетках человека. Они изучили 44 линии раковых клеток и 10 типов здоровых клеток из 10 различных тканей.

Традиционно считается, что метаболизм и регуляция генома представляют собой пористо-проницаемые, но, как правило, раздельные системы. В ядре находится геном, а метаболические ферменты вырабатывают энергию для клеток в митохондриях и цитоплазме.

Поэтому исследователи были удивлены масштабом своего открытия, которое показало, что метаболические ферменты, по-видимому, являются активными участниками ядерной биологии. 7% всех белков, обнаруженных прикрепленными к хроматину, составляли метаболические ферменты, что позволяет предположить, что ядро обладает собственным независимым «мини-метаболизмом».

Некоторые из обнаруженных ферментов оказались особенно неожиданными. Команда исследователей выявила компоненты окислительного фосфорилирования — процесса, генерирующего большую часть энергии клетки, — которые, как было установлено, регулярно присутствуют в ядре человеческого организма.

Отсутствие, наличие и количество ферментов различались в зависимости от типа рака. Например, ферменты окислительного фосфорилирования были распространены в клетках рака молочной железы, но практически отсутствовали в клетках рака легких. При исследовании образцов опухолей пациентов авторы исследования обнаружили аналогичную закономерность, что демонстрирует тканеспецифический и патологический характер ядерного метаболизма.

«Мы рассматривали метаболизм и регуляцию генома как две отдельные вселенные, но наша работа предполагает, что они взаимодействуют друг с другом, и раковые клетки могут использовать эти взаимодействия для выживания», — говорит соавтор исследования Саввас Куртис.

Исследователи провели эксперименты, чтобы выяснить, что делают некоторые из метаболических ферментов. Они изучили одну группу ферментов, которые обеспечивают строительные блоки для синтеза и восстановления ДНК, и обнаружили, что они собираются вокруг хроматина при повреждении ДНК, помогая восстанавливать геном.

В ходе этих экспериментов исследователи обнаружили, что местоположение имеет значение. Фермент IMPDH2 демонстрировал совершенно различное поведение в зависимости от своего положения. Когда исследователи заставляли его оставаться только в ядре, он помогал поддерживать стабильность генома, но когда он был ограничен цитоплазмой, он влиял на другие метаболические пути.

Это открытие поднимает новые вопросы о том, как работают методы лечения рака. Некоторые препараты воздействуют на метаболическую активность раковых клеток, в то время как другие — на механизмы восстановления ДНК. Если эти две системы связаны более тесно, чем считалось ранее, это имеет важное значение для исследований в области онкологии.

«Это может помочь объяснить, почему опухоли различного происхождения, даже при наличии одинаковых мутаций, часто по-разному реагируют на химиотерапию, лучевую терапию или таргетные ингибиторы», — говорит Сделчи.

По словам авторов исследования, их работа является первым глобальным доказательством того, что ядро мозга переполнено метаболическими ферментами. В долгосрочной перспективе картирование расположения и функций этих ферментов может помочь выявить новые биомаркеры для диагностики или новые уязвимости, которые могут быть использованы в противораковых препаратах.

Но для этого исследователям сначала нужно определить, что делает каждый фермент или активны ли вообще все они. «Каждый фермент может иметь свою уникальную ядерную функцию, поэтому этот вопрос необходимо решать по отдельности», — говорит Куртис.

Ещё одна загадка заключается в том, как ферменты вообще преодолевают барьер между ядром и цитоплазмой клетки. Многие ферменты, содержащиеся в ДНК, намного крупнее тех, которые, как считается, может пропустить ядерная пора, и всё же огромные, громоздкие ферменты каким-то образом проникают сквозь неё.

Это поднимает новые вопросы о том, какой еще не открытый механизм использует клетка для обхода обычных ограничений по размеру. Дальнейшее исследование в этом направлении может, в свою очередь, привести к выявлению очень точных терапевтических мишеней для контроля ядерной метаболической активности в больных клетках.