Новый подход к лечению ВИЧ заставляет скрытый вирус активировать иммунный сенсор

Исследования ВИЧ привели к созданию множества лекарств, способных контролировать инфекцию и предотвращать разрушение иммунной системы на протяжении всей жизни. Но лекарство для более чем 40 миллионов человек, живущих с ВИЧ, по-прежнему остается недостижимым. Лечение позволило избавить от вируса лишь 11 человек, и эти успехи были достигнуты только с помощью трансплантации стволовых клеток, основной целью которой было лечение предположительно не связанного с ВИЧ рака крови — непрактичный подход для рутинного применения.

Теперь исследования, проведенные в лаборатории и на нескольких пациентах, результаты которых были представлены на прошлой неделе на конференции по ВИЧ/СПИДу, подтверждают новый, оригинальный подход к лечению. Идея заключается в преодолении уловки, которую использует ВИЧ, чтобы предотвратить обнаружение инфицированными клетками его присутствия и самоуничтожение, при этом уничтожая имеющееся в них вирусное содержимое. «Это фактически идеальный способ уничтожить клетку, экспрессирующую ВИЧ», — говорит Питер Хант, специалист по инфекционным заболеваниям из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), который не принимал участия в этой работе.

Хотя современные препараты настолько эффективно подавляют ВИЧ, что стандартные анализы крови его не обнаруживают, вирус сохраняется, скрываясь в инфицированных Т-клетках и макрофагах — основных мишенях вируса, чей генетический код вплетен в наши хромосомы. Когда инфицированные люди прекращают лечение, эти латентные вирусы размножаются, и миллионы новых копий ВИЧ могут быстро заполонить кровоток. Многие инфицированные клетки погибают, когда лопаются, высвобождая вирус, или в результате иммунной атаки, но некоторые всегда выживают.

Новая стратегия лечения основана на использовании одного из многочисленных внутренних сенсоров, которые Т-клетки и макрофаги используют для обнаружения микробов. Этот сенсор, известный как CARD8, обнаруживает ключевые вирусные ферменты, называемые протеазами, которые расщепляют другие только что образовавшиеся белки, чтобы можно было собрать новые вирусы. Когда CARD8 обнаруживает вирусную протеазу, он запускает форму клеточного самоубийства, называемую пироптозом, нарушая производство новых вирусов.

ВИЧ создает свою протеазу, соединяя две идентичные субъединицы в димер, подобно двум лезвиям ножниц. В статье, опубликованной в журнале Science в 2021 году, группа исследователей под руководством вирусолога Ляна Шаня из Вашингтонского университета в Сент-Луисе (WashU) показала, что CARD8 может распознавать только полный димер. Это позволяет ВИЧ обходить сенсор, задерживая соединение субъединиц до тех пор, пока новая вирусная частица не выйдет из клетки-хозяина. Команда Шаня также показала, что эфавиренз и рилпивирин, два существующих противовирусных препарата против ВИЧ, которые, как известно, подавляют другой вирусный фермент, называемый обратной транскриптазой, каким-то образом также вызывают преждевременную димеризацию протеазы внутри инфицированных клеток, что приводит к пироптозу. До этого никто в этой области не рассматривал их как возможный способ истощения резервуарных клеток ВИЧ. «Это прекрасная работа», — говорит вирусолог Дэвид Хо из Колумбийского университета.

Прия Пал, врач из WashU Medicine, которая работала в лаборатории Шана, говорит, что группа перевела «открытие CARD8 из лаборатории в клиническую практику». На конференции по ретровирусам и другим оппортунистическим инфекциям (CROI) она сообщила, что команда привлекла семь ВИЧ-инфицированных человек, которые полностью контролировали вирус с помощью различных комбинаций противовирусных препаратов и дополнительного эфавиренза. Используя анализы, чувствительные к латентно инфицированным клеткам, исследователи показали, что через 4 месяца количество латентных клеток снизилось на 20–50% у шести участников.

Шан подчеркивает, что это далеко не то, что необходимо для излечения человека, но это доказательство принципа действия, свидетельствующего о том, что активация сигнала тревоги CARD8 может помочь. Результат «требует разработки более мощных активаторов протеаз», — говорит Шан.

Несколько разработчиков лекарств уже занимаются поиском более сильнодействующих препаратов, относящихся к классу целевых активаторов уничтожения клеток (TACK-молекул). В 2023 году компания Merck сообщила в журнале Science Translational Medicine, что обнаружила соединение, которое на «порядок величины» более эффективно, чем эфавиренз, в отношении димеризующей протеазы, и превратила его в потенциальный лекарственный препарат. В настоящее время компания оценивает его безопасность и активность в отношении уровней ВИЧ у ранее нелеченных людей, что является первым шагом перед оценкой его воздействия на латентные клеточные резервуары у людей, которые уже контролируют вирус стандартными препаратами.

Хо тестирует стратегию «двойного удара», которая сочетает в себе родственный метод TACK с проверенным, но пока безуспешным подходом к истощению этих резервуаров. В течение 20 лет исследователи пытались уничтожить клетки-резервуары, воздействуя на них «агентами, вызывающими латентность» (LRA), которые стимулируют репликацию вируса. Идея заключалась в том, что иммунная система затем уничтожит эти клетки или они разрушатся. Но лишь немногие LRA, используемые в этом подходе «шока и уничтожения», оказали какое-либо влияние на размер резервуара.

В одной из многочисленных попыток создать более эффективные латентно инфицированные Т-клетки, лаборатория Хо разработала антитело, предназначенное для воздействия на латентно инфицированные Т-клетки и запуска клеточных сигналов, стимулирующих репликацию вируса. В лабораторных тестах с иммунными клетками людей, живущих с ВИЧ, которые проходят лечение и полностью подавляют вирус, одно только антитело не уничтожило все латентно инфицированные клетки. Но Хо сообщил на конференции CROI, что при добавлении препарата TACK уровень вирусной РНК резко упал, что указывает на дальнейшее истощение резервуара вируса в результате пироптоза. «История с TACK просто потрясающая», — говорит Стив Дикс, исследователь из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, специализирующийся на исследованиях лечения ВИЧ и внесший свой вклад в новое исследование команды Шана.

Хо подчеркивает, что для существенного влияния на ВИЧ-инфекцию может не потребоваться полное устранение резервуаров вируса. «Вопрос в том, что произойдет, если уменьшить размер резервуара в 1000 раз?» — спрашивает он. Этого может быть достаточно, чтобы люди, прекратившие прием анти-ВИЧ-препаратов, могли контролировать то небольшое количество вируса, которое вырабатывается их иммунной системой, — так называемое функциональное излечение.

Хант предполагает, что препараты TACK могут также помочь предотвратить серьезные долгосрочные проблемы со здоровьем, вызванные ВИЧ, которые по-прежнему преследуют людей, полностью подавляющих вирус с помощью лекарств. Даже в латентно инфицированных клетках вирус продолжает размножаться в небольших количествах, что приводит к хроническому состоянию воспаления, которое с годами увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака и отказа органов. «Сейчас в области лечения рассматривают препараты TACK как стратегии по снижению вирусной нагрузки, но я вижу, что эти молекулы потенциально могут оказывать более прямое и раннее воздействие на воспаление», — говорит Хант. «Это может быть очень важно».