«Привратник» скелета в клетках мозга может защитить от нейродегенерации

Фото из открытых источников

Клетки головного мозга постоянно поглощают из окружающей их жидкости вещества — сигнальные молекулы, питательные вещества и даже фрагменты собственной поверхности — в процессе, известном как эндоцитоз, который необходим для обучения, памяти и поддержания функционирования нервной системы.

Новое исследование ученых из Университета штата Пенсильвания показало, что этот жизненно важный процесс может регулироваться ранее неизвестным молекулярным регулятором: решетчатой структурой, расположенной непосредственно под поверхностью клеток головного мозга, или нейронов, называемой мембранно-ассоциированным периодическим скелетом (МПС).

В исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, ученые продемонстрировали, что структура MPS, выстилающая нервные клетки, действует как физический привратник почти для всех основных форм эндоцитоза. Эта структура, состоящая из повторяющихся колец белков, ранее была известна тем, что помогает нейронам поддерживать свою форму. Ученые заявили, что теперь понимают, что она играет гораздо более активную роль, определяя, где и когда клетки могут получать вещества.

«Много-много лет мы пытались понять этот молекулярный механизм, какие механизмы способствуют этому процессу, поскольку он связан с нейродегенеративными заболеваниями», — сказал соавтор исследования Руобо Чжоу из Университета штата Пенсильвания. «Когда эндоцитоз — этот процесс поглощения и регуляции питательных веществ — нарушается, происходит агрегация белков, которые накапливаются в мозге, что является характерным признаком нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона».

В 2013 году, будучи постдокторантом, Чжоу входил в состав гарвардской команды, которая первой обнаружила скелетную структуру внутри нейронов, которую исследователи считали пассивной опорной структурой. Используя сверхразрешающую визуализацию культивируемых нейронов в этом новом исследовании, команда Чжоу смогла продемонстрировать, что MPS гораздо активнее, действуя как своего рода привратник, выполняющий функцию клеточного регулятора для всех основных форм эндоцитоза.

Исследовательская группа использовала передовую микроскопию сверхвысокого разрешения — метод визуализации, позволяющий заглянуть внутрь клеток на наноразмерном уровне — примерно в 10 000 раз меньше толщины человеческого волоса — для изучения нейронов, выращенных в чашках Петри в лаборатории. Они выращивали внутри нейронов определенные белки, чтобы отслеживать их, и подкармливали нейроны различными молекулами, чтобы изучить процесс их поглощения, когда МПС функционировала в нормальном состоянии. Затем они манипулировали МПС, разрушая или защищая части структуры, чтобы увидеть, как реагируют клетки мозга.

Когда исследователи нарушили работу МПС, нейроны начали поглощать вещество гораздо быстрее, что говорит о том, что в норме эта решетка действует как тормоз. Но самым поразительным открытием стало то, что структура также может разрушаться сама по себе, заявили исследователи. Они обнаружили, что ускоренный эндоцитоз может ослабить решетку и запустить положительную обратную связь: усиленное клеточное поглощение активировало молекулярные сигналы, которые давали белкам внутри клеток мозга команду расщеплять части ее скелета, открывая больше «дверей» и ускоряя дальнейшее поглощение питательных веществ и белков.

«Мы обнаружили, что этот мембранный скелет активно регулирует процесс поглощения питательных веществ нейронами», — сказал Чжоу. «Можно представить его как привратника, охраняющего этот физический барьер, чтобы не допустить поглощения питательных веществ. Когда нейрону необходимо получить определенное питательное вещество, этот привратник открывает ворота и впускает его».

Чжоу объяснил, что такая динамика может помочь нейронам наращивать активность, когда необходимы быстрые реакции, но у нее также могут быть и негативные последствия.

Исследователи разработали клеточные эксперименты, имитирующие ранние стадии болезни Альцгеймера, заставив нейроны производить дополнительное количество белка-предшественника амилоида (APP), ключевого маркера заболевания. Они обнаружили, что деградация митохондриальной синтез-системы (MPS) ускоряет поглощение APP. Попав внутрь нейронов, APP расщепляется на амилоид-B42, нейротоксичный фрагмент, тесно связанный с болезнью Альцгеймера. При ослаблении MPS нейроны накапливали все больше и больше этой вредной молекулы и демонстрировали более высокие уровни маркеров клеточной смерти.

«Мы создали модель, очень похожую на болезнь Альцгеймера, и обнаружили, что в некоторых стареющих нейронах или нейронах с патологическими изменениями усиливается эндоцитоз токсичных белков, что вызывает стрессовые условия и в конечном итоге приводит к гибели нейронов», — сказал соавтор исследования Цзинью Фэй из Университета штата Пенсильвания.

Результаты исследования показывают, что MPS может служить нейропротекторным барьером, замедляя поглощение APP и помогая сдерживать токсичные молекулы. Его разрушение, уже наблюдаемое при старении и нейродегенеративных заболеваниях, может привести нейроны к разрушительному циклу увеличения выработки амилоида и структурного разрушения. Сохранение этой структуры, как предположили исследователи, может стать новой стратегией замедления нейродегенерации.

«Мы считаем, что это может открыть двери для будущих методов лечения, таких как использование белковых мишеней для лечения нейродегенеративных заболеваний», — сказал Фей. «Сохранение или стабилизация МПС может предложить способ замедлить ранние, скрытые клеточные изменения, предшествующие симптомам болезни Альцгеймера».