«Мусорная» ДНК скрывает механизмы, способствующие развитию болезни Альцгеймера

«Переключатели» в нашей ДНК, влияющие на активность генов в клетках, могут иметь решающее значение для понимания и, возможно, лечения болезни Альцгеймера, поскольку исследователи выявили более 150 управляющих сигналов в специализированных клетках головного мозга, называемых астроцитами. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале Nature Neuroscience.

Астроциты оказывают существенную поддержку одному из типов нейронов, который обычно повреждается при болезни Альцгеймера. Ранее эти вспомогательные клетки связывали с этим заболеванием, и исследования показали, что астроциты могут не только перестать быть полезными, но и стать вредными.

Новое исследование, проведенное группой ученых из Университета Нового Южного Уэльса (UNSW) в Австралии, может дать более глубокое понимание причин, по которым астроциты выходят из строя и способствуют развитию болезни Альцгеймера, а также, возможно, способов восстановления.

Новые данные касаются последовательностей, называемых энхансерами (переключателями, которые усиливают экспрессию генов), и регуляторных взаимодействий (сигналов между энхансерами и генами, которые они контролируют).

Энхансеры расположены в некодирующем, или так называемом «мусорном», участке нашей ДНК: здесь нет собственно генов, но есть множество биологических регуляторов и рычагов, которые управляют генами.

«Когда исследователи ищут генетические изменения, объясняющие такие заболевания, как гипертония, диабет, а также психические и нейродегенеративные расстройства, например, болезнь Альцгеймера, мы часто обнаруживаем изменения не столько внутри генов, сколько между ними», — говорит молекулярный биолог из Университета Нового Южного Уэльса Ирина Войнеагу.

Исследователи использовали генетический инструмент под названием CRISPRi, который позволяет подавлять активность участков ДНК, не разрезая их навсегда. Этот инструмент был применен к астроцитам, выращенным в лаборатории, для проверки функциональности почти тысячи участков ДНК, которые, как предполагается, содержат энхансеры.

Энхансеры часто расположены далеко от контролируемых ими генов, что затрудняет их изучение и каталогизацию, поэтому получение прямых доказательств взаимосвязи и передачи сигналов по всему геному имеет большое значение.

«Мы использовали CRISPRi для отключения потенциальных энхансеров в астроцитах, чтобы посмотреть, изменится ли экспрессия генов», — говорит молекулярный генетик Николь Грин из Университета Нового Южного Уэльса. «И если это произошло, то мы знали, что нашли функциональный энхансер, и могли затем выяснить, какой ген — или гены — он контролирует. Так произошло примерно со 150 из протестированных нами потенциальных энхансеров. И что поразительно, значительная часть этих функциональных энхансеров контролировала гены, участвующие в развитии болезни Альцгеймера».

После выявления потенциальных последовательностей системы искусственного интеллекта теперь могут быть обучены обнаруживать больше энхансеров. В будущем составление таких карт ДНК-связей должно стать проще и быстрее.

«Пока мы не говорим о методах лечения, но их невозможно разработать, не поняв сначала схему взаимодействия. Именно это нам и дает данное исследование — более глубокое понимание механизмов контроля генов в астроцитах», — говорит Войнеагу.

Важно отметить, что выявленные здесь энхансеры специфичны для астроцитов, и необходимы дополнительные эксперименты, чтобы выяснить, работают ли эти энхансеры одинаково при повышенной активности астроцитов, как это происходит при болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера невероятно сложна, и сбои в работе астроцитов, а также генов, регулирующих их, — это лишь часть гораздо более масштабной картины. Однако это исследование представляет собой еще один большой шаг вперед в понимании задействованных генов и того, как их можно скорректировать для защиты от болезни Альцгеймера.