Новое исследование выявило критически важный ген для лечения

Фото из открытых источников

Боковой амиотрофический склероз (БАС), который, возможно, известен как болезнь, поразившая Стивена Хокинга, — это смертельное нейродегенеративное заболевание, вызывающее прогрессирующую мышечную слабость. Исследовательская группа из Университета Тохоку и Университета Кэйо раскрыла единый механизм развития БАС, связанный с экспрессией гена UNC13A (гена, играющего ключевую роль в нейронной коммуникации). Этот механизм представляет собой общую цель для разработки эффективных стратегий лечения, способных улучшить жизнь пациентов с БАС.

«Учёные до сих пор не до конца понимают механизм потери двигательных нейронов при БАС. БАС известен своей генетической гетерогенностью, то есть существует множество возможных комбинаций генов и факторов, которые могут привести к его развитию. Это затрудняет разработку единого метода лечения, подходящего всем», - говорит Ясуаки Ватанабэ из Университета Тохоку.

Например, отличительной чертой многих случаев БАС является потеря TDP-43 (ядерного РНК-связывающего белка), что приводит к обширному нарушению регуляции РНК. Однако многие другие белки, связанные с БАС, такие как FUS, MATR3 и hnRNPA1, также участвуют в развитии этого заболевания, каждый из которых имеет различные патологические механизмы. Это разнообразие долгое время затрудняло поиск общих терапевтических мишеней.

Под руководством Ясуаки Ватанабэ и профессора Кейко Накаямы из Университета Тохоку группа исследователей стремилась выявить молекулярный путь, общий для различных форм БАС. Им были созданы линии нервных клеток, в которых один из четырёх ключевых РНК-связывающих белков, связанных с БАС, был денатурирован. Во всех случаях экспрессия UNC13A была значительно снижена.

Исследование выявило два различных молекулярных механизма, лежащих в основе этого снижения. Один из них связан с включением скрытого экзона в транскрипт UNC13A, что приводит к дестабилизации мРНК. Второй механизм, совершенно новый, показывает, что потеря FUS, MATR3 или hnRNPA1 вызывает сверхэкспрессию транскрипционного репрессора REST. Как следует из названия, REST подавляет транскрипцию гена UNC13A, лишая его возможности выполнять свои обычные полезные функции. Это подавление может быть причиной симптомов, наблюдаемых при БАС.

Чтобы выяснить, отражают ли эти результаты то, что действительно происходит у пациентов с БАС, исследователи изучили мотонейроны, полученные из iPS-клеток пациентов с БАС, а также ткани спинного мозга, полученные при аутопсии. Важно отметить, что исследователи подтвердили повышенный уровень REST, что подтвердило клиническую значимость их результатов.

Эта недавно обнаруженная конвергенция различных мутаций, вызывающих БАС, на одном последующем эффекте — дефиците UNC13A — открывает ключевое понимание сложности заболевания. Результаты указывают на то, что UNC13A играет центральную роль в патогенезе БАС и предполагают, что сохранение его экспрессии или модуляция активности REST могут представлять собой перспективные терапевтические стратегии.

«Это исследование предоставляет ценную основу для разработки методов лечения широкого спектра действия, нацеленных на общие молекулярные уязвимости при БАС», — говорит Накаяма.

По мере прогрессирования БАС мышцы пациентов атрофируются, и в конечном итоге они теряют способность глотать и дышать. Лечение, которое потенциально могло бы замедлить или предотвратить прогрессирование болезни у как можно большего числа пациентов, представляет собой значительный шаг вперёд в исследованиях БАС.