Исследователи превратили смертельный гриб в мощное средство против рака

Фото из открытых источников

Исследователи под руководством Пенна превратили смертельный грибок в мощное противораковое соединение. Выделив новый класс молекул из Aspergillus flavus, токсичного сельскохозяйственного грибка, связанного со смертями при раскопках древних гробниц, исследователи модифицировали химические вещества и испытали их против лейкозных клеток. Результат? Многообещающее противораковое соединение, которое открывает новые горизонты в открытии большего количества грибковых лекарств. Результаты исследования были опубликованы в Nature Chemical Biology.

«Грибы дали нам пенициллин», — говорит соавтор исследования Шерри Гао из Президентского университета Пенна. «Эти результаты показывают, что еще предстоит найти множество лекарств, полученных из натуральных продуктов».

Aspergillus flavus, названный так из-за своих желтых спор, долгое время был микробным злодеем. После того, как археологи вскрыли гробницу фараона Тутанхамона в 1920-х годах, серия преждевременных смертей среди членов команды, проводившей раскопки, подпитывала слухи о проклятии фараона. Спустя десятилетия врачи предположили, что споры грибка, дремавшие тысячелетиями, могли сыграть свою роль. 

В 1970-х годах дюжина ученых проникла в гробницу Казимира IV в Польше. В течение нескольких недель 10 из них умерли. Более поздние исследования показали, что в гробнице находился A. flavus, токсины которого могут вызывать легочные инфекции, особенно у людей с ослабленной иммунной системой. 

Теперь этот же грибок является источником нового многообещающего метода лечения рака.

Терапия, о которой идет речь, представляет собой класс рибосомально синтезированных и посттрансляционно модифицированных пептидов, или RiPP. Название относится к тому, как это соединение производится — рибосомой, крошечной клеточной структурой, которая производит белки, — и к тому факту, что оно модифицируется позже, в данном случае, для усиления его противораковых свойств.

«Очистить эти химикаты сложно», — говорит соавтор исследования Цююэ Не из CBE. В то время как тысячи RiPP были идентифицированы в бактериях, только несколько из них были обнаружены в грибах. Отчасти это связано с тем, что прошлые исследователи ошибочно идентифицировали грибковые RiPP как нерибосомальные пептиды и плохо понимали, как грибы создают эти молекулы. «Синтез этих соединений сложен», — добавляет Не. «Но это также то, что дает им эту замечательную биоактивность».

Чтобы обнаружить больше грибковых RiPP, исследователи сначала просканировали дюжину штаммов Aspergillus, которые, как предполагали предыдущие исследования, могут содержать больше химических веществ.

Сравнив химические вещества, вырабатываемые этими штаммами, с известными строительными блоками RiPP, исследователи определили A. flavus как перспективного кандидата для дальнейшего изучения.

Генетический анализ указал на определенный белок в A. flavus как на источник грибковых RiPP. Когда исследователи отключили гены, которые создают этот белок, химические маркеры, указывающие на присутствие RiPP, также исчезли.

Этот новый подход, объединяющий метаболическую и генетическую информацию, не только выявил источник грибковых RiPP в A. flavus, но и может быть использован для обнаружения большего количества грибковых RiPP в будущем.

После очистки четырех различных RiPP исследователи обнаружили, что молекулы имеют уникальную структуру взаимосвязанных колец. Исследователи назвали эти молекулы, которые ранее никогда не были описаны, в честь грибка, в котором они были обнаружены: асперигимицины.

Даже без каких-либо модификаций асперигимицины при смешивании с человеческими раковыми клетками продемонстрировали медицинский потенциал: два из четырех вариантов оказали сильное воздействие на лейкозные клетки.

Другой вариант, к которому исследователи добавили липид, или жирную молекулу, которая также содержится в маточном молочке, питающем развивающихся пчел, показал такие же результаты, как цитарабин и даунорубицин — два одобренных FDA препарата, которые десятилетиями использовались для лечения лейкемии.

Чтобы понять, почему липиды усиливают эффективность асперигимицинов, исследователи выборочно включали и выключали гены в лейкозных клетках. Один ген, SLC46A3, оказался критически важным, позволяя асперигимицинам проникать в лейкозные клетки в достаточном количестве.

Этот ген помогает материалам выходить из лизосом, крошечных мешочков, которые собирают инородные материалы, попадающие в клетки человека. «Этот ген действует как шлюз», — говорит Ни. «Он не только помогает асперигимицинам проникать в клетки, он также может позволить другим «циклическим пептидам» делать то же самое».

Как и асперигимицины, эти химические вещества обладают лечебными свойствами — с 2000 года около двух десятков циклических пептидов получили клиническое одобрение для лечения таких разнообразных заболеваний, как рак и волчанка, — но многие из них нуждаются в модификации, чтобы проникать в клетки в достаточных количествах.

«Знание того, что липиды могут влиять на то, как этот ген переносит химические вещества в клетки, дает нам еще один инструмент для разработки лекарств», - говорит соавтор исследования Цююэ Не.

В ходе дальнейших экспериментов исследователи обнаружили, что асперигимицины, вероятно, нарушают процесс деления клеток. «Раковые клетки делятся бесконтрольно», — говорит Гао. «Эти соединения блокируют образование микротрубочек, которые необходимы для деления клеток».

Примечательно, что эти соединения практически не оказали влияния на клетки рака молочной железы, печени или легких, а также на ряд бактерий и грибков, что позволяет предположить, что разрушительное действие асперигимицинов специфично для определенных типов клеток, что является критически важной особенностью для любого будущего лекарства.

Помимо демонстрации медицинского потенциала асперигимицинов, исследователи выявили похожие кластеры генов в других грибах, что говорит о том, что еще предстоит открыть больше грибковых RiPPS. «Хотя их обнаружено всего несколько, почти все они обладают сильной биологической активностью», — говорит Ни. «Это неисследованная область с огромным потенциалом».

Следующий шаг — тестирование асперигимицинов на животных моделях с надеждой на то, что однажды это перейдет к клиническим испытаниям на людях. «Природа дала нам эту невероятную аптеку», — говорит Гао. «Нам предстоит раскрыть ее секреты. Как инженеры, мы рады продолжать исследовать, учиться у природы и использовать эти знания для разработки лучших решений».