Генетическая особенность предсказывает устойчивость к иммунотерапии рака кожи

Фото из открытых источников

Тесты 1225 пациентов с самой смертельной формой рака кожи впервые выявили генетическую особенность у большинства из тех, кто не отреагировал на новейшие методы лечения рака, известные как ингибиторы иммунных контрольных точек. Метастатическая меланома, как официально называется эта болезнь, только в США убивает почти 10 000 человек ежегодно.

Хотя эти препараты оказались весьма эффективными в лечении метастатической меланомы и ряда других видов рака, известно, что эти методы лечения неэффективны почти для половины пациентов, которым они прописаны, обычно после того, как первоначальная химиотерапия или хирургическое вмешательство не смогли остановить рост новых раковых клеток.

Новое исследование, проведенное под руководством исследователей из NYU Langone Health и его онкологического центра Perlmutter, включало генетический анализ образцов крови из текущего знаменательного исследования CheckMate-067 фазы 3, проводимого в более чем 100 медицинских центрах в 19 странах. Результаты исследования показали, что пациенты с определенным типом генетической мутации, называемой MT гаплогруппой T (HG-T), в 3,46 раза реже реагировали на терапию контрольными точками, чем те, у кого не было HG-T.

Мутации — это изменения, закодированные в ДНК аномальных или отличающихся клеток. Исследователи обнаружили изменения HG-T в структурах клеток-электростанций пациентов, устойчивых к иммунотерапии, или митохондриях. Митохондриальная ДНК уникальна тем, что передается только от матери к ее потомству, без генетического вклада или копии от отца, как это традиционно встречается в центре управления клетки, или ядерной ДНК. Со временем митохондриальная ДНК во всем мире эволюционировала в подгруппы, обозначенные от A до Z на основе их общих мутаций.

В статье, опубликованной в журнале Nature Medicine online, исследователи заявили, что решили сосредоточиться на митохондриальной ДНК не только из-за ее уникального происхождения, но и из-за предыдущих исследований, показавших, что она играет роль в развитии иммунных клеток.

В исследовании CheckMate иммунотерапевтические препараты, такие как ниволумаб, использовались отдельно или в сочетании с другим ингибитором контрольных точек, ипилимумабом, для предотвращения послеоперационного рецидива меланомы. Препараты работают, блокируя молекулы (контрольные точки), которые находятся на поверхности иммунных Т-клеток, чтобы не дать им атаковать раковые клетки, как они бы атаковали вирусы или бактерии. Обычно организм использует контрольные точки для распознавания здоровых клеток, но при раке опухолевые клетки захватывают и отключают контрольные точки, чтобы избежать обнаружения иммунной системой. Иммунотерапия блокирует контрольные точки, делая раковые клетки более «заметными» и снова уязвимыми для иммунных клеток.

Чтобы подтвердить результаты CheckMate, исследователи затем сравнили свои первоначальные результаты с образцами 397 пациентов с метастатической меланомой аналогичного возраста и пола, чьи записи о лечении иммунотерапией хранились в NYU Langone в рамках Международного консорциума по иммуноонкологии меланомы зародышевой линии (IO-GEM). Результаты снова выявили ту же связь устойчивости к иммунотерапии к HG-T.

«За последнее десятилетие иммунотерапия контрольных точек стала основой лечения онкологических заболеваний, особенно у пациентов с метастатической меланомой, но до сих пор не было четко объяснено, почему почти половина пациентов не реагирует на лечение», — заявила соруководитель исследования Келси Монсон.

«Результаты нашего исследования представляют собой первое научное доказательство существования генетического биомаркера или наличия митохондриальной мутации, известной как гаплогруппа T МТ, что помогает объяснить причины и выявить тех пациентов с метастатической меланомой, которые с наибольшей вероятностью не отреагируют на иммунотерапию этого заболевания», — сказал соруководитель исследования Роберт Фергюсон.

«Наши результаты позволяют в будущем проводить тестирование на наличие гаплогруппы T МТ, чтобы определить, какие пациенты с метастатической меланомой, скорее всего, не отреагируют на терапию контрольных точек, поэтому можно рассмотреть другие варианты лечения, что, в свою очередь, может улучшить общие результаты», — сказал соавтор исследования Томас Кирхгофф.

«Результаты этих исследований также повышают вероятность того, что другие митохондриальные гаплоидные варианты могут влиять на то, какие пациенты реагируют на другие виды иммунотерапии», — отмечают эксперты.

Среди других ключевых результатов исследования было то, что у пациентов с резистентным к лечению HG-T было больше недоразвитых Т-клеток, чем у нерезистентных пациентов без HG-T. Исследователи связали эту слабую дифференциацию с повышенной устойчивостью к активным формам кислорода (ROS), химическим веществам, которые обычно связаны с воспалением, предполагая, что HG-T обеспечивает некоторую форму защиты от ROS, которая останавливает атаку Т-клеток.

Кирхгофф говорит, что необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы определить точную роль митохондриальной генетики, метаболизма ROS и противоопухолевого иммунитета Т-клеток в терапии рака. Более непосредственным следующим шагом является перспективное клиническое исследование, чтобы оценить, лучше ли переносят иммунотерапию пациенты без HG-T, чем пациенты с HG-T, и применимо ли это к другим митохондриальным гаплогруппам и видам рака.