Заболевание, вызывающее истощение мозга, десятилетиями скрывается в нейронах

Фото из открытых источников

В апреле этого года у трех человек в Орегоне развилась болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), редкое фатальное неврологическое заболевание, похожее на губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, также известное как коровье бешенство. Оно поражает одного или двух человек на миллион каждый год, что делает вероятность возникновения трех случаев в одной и той же небольшой географической области довольно низкой. Эта вспышка в настоящее время расследуется, но простого объяснения может и не быть; для большинства случаев БКЯ источник инфекции неизвестен.

БКЯ и коровье бешенство — это трансмиссивные губчатые энцефалопатии, названные так из-за губчатых отверстий, которые поражают мозг по мере прогрессирования болезни. Эти заболевания могут иметь длительные латентные периоды; БКЯ может оставаться в состоянии покоя до 38 лет, но как только он распространяется на мозг, он опустошает мозг и убивает своего хозяина.

Ненормально свернутый белок, называемый прионом, является отличительной чертой нейродегенерации при болезни Крейтцфельда-Якоба. После образования прионы не могут быть очищены, что приводит к накоплению агрегированных белков, которые повреждают мозг. Некоторые исследователи полагают, что сами прионы являются инфекционными, но Лора Мануэлидис, доктор медицины, профессор хирургии (невропатологии) в Йельской школе медицины, подозревает, что неправильно свернутые прионы являются поздней стадией ответа на инфекционный агент, такой как небольшой вирус. В новом исследовании, опубликованном в PLOS One, Мануэлидис и ее коллеги разработали первую клеточную модель латентной инфекции болезни Крейтцфельда-Якоба, раскрыв ключевые части головоломки.

В исследовании, когда исследователи заставили нейроны крыс делиться, те, что были инфицированы CJD, выглядели так же, как здоровые нейроны. Но когда исследователи остановили деление клеток, инфицированные нейроны быстро начали производить инфекционные частицы, и последовал сильный иммунный ответ. Только тогда нейроны начали выражать множество других изменений, вызванных инфекцией. Интересно, что все формы прионного белка были снижены в этих высокоинфекционных нейронах.

«Здесь у нас есть латентная инфекция, которую мы можем включать и выключать», — говорит Мануэлидис, старший автор исследования. «Как биологический и патологический механизм, это сдвигает парадигму».

Многие патогены избегают иммунных реакций, скрываясь или переходя в состояние покоя внутри клеток. Инфекционные агенты могут годами сохраняться в лимфоидных тканях, где вырабатываются белые кровяные клетки, или в отдельных специализированных клетках, не вызывая симптомов. Например, вирус герпеса присутствует у более чем половины населения США, вызывая периодические вспышки, когда человек находится в состоянии стресса, болен или устал. Туберкулез также имеет длительный латентный период, когда он изолирован в лимфатических узлах, а вирусу иммунодефицита человека может потребоваться много лет, чтобы проявиться как болезнь.

Латентные вирусы часто проявляются, когда иммунная система ослаблена. «Мы являемся носителями целого ряда известных латентных вирусов и других неизвестных элементов, — говорит Мануэлидис, — и внезапно, когда условия подходящие, они выходят наружу».

Чтобы исследовать, как инфекционный агент накапливается при БКЯ, исследователи изучили нейроны мозга крыс, которые прекратили делиться. В отличие от других типов клеток, зрелые нейроны не делятся и не могут быть заменены. Для исследования исследователи сконструировали нейроны так, чтобы они продолжали делиться до тех пор, пока температура не повысится, после чего нейроны перестанут делиться или остановятся. Этот переход между делением и остановкой должен был смоделировать физиологические условия, в которых инфекция БКЯ может возникнуть снова.

Затем исследователи проанализировали паттерны экспрессии генов в незараженных и инфицированных нейронах как во время их деления, так и после его остановки.

Инфицированные нейроны выглядели и действовали почти неотличимо от незараженных во время деления, но через несколько дней после остановки их паттерны экспрессии генов изменились, обнаружили исследователи. Нейроны активировали гены врожденного иммунного ответа, сигнализируя об инфекции, и активировали множество генов, связанных с делением клеток, хотя деление должно было быть остановлено.

Инфицированные нейроны возобновили деление клеток, когда их вернули в среду с низкой температурой, но снова стали инфекционными при повторном аресте, переключаясь между латентной и реактивированной инфекцией. Во время фазы деления клеток нейроны теряли инфекционность, обнаружили исследователи.

«Повторно арестованные клетки отреагировали так, как будто они были изменены предыдущей инфекцией», — говорит Мануэлидис. Несмотря на то, что латентно инфицированные нейроны выглядели как нормальные делящиеся клетки, они были готовы избежать будущей остановки.

Когда клетки CJD были повторно остановлены, они также увеличили выработку гена, кодирующего прионный белок, но на гораздо более низком уровне, чем неинфицированные клетки, что свидетельствует о том, что первоначальная инфекция, которая была «потеряна», изменила реакцию прионного белка.

«Мы не знаем, каковы настоящие молекулярные детали инфекционного агента», — говорит Мануэлидис. Ее цель — выяснить, что это за агент и где он скрывается в течение всех этих лет латентной инфекции. Этот эксперимент, который раскрывает «целую клеточную модель ответа», — лишь вершина айсберга.

Нейродегенеративные исследования были сосредоточены на поздних стадиях заболевания, где накапливаются неправильно свернутые белки, такие как бета-амилоид при болезни Альцгеймера. Рассматривая ранние фазы заболевания, до неизбежного прогрессирования, Мануэлидис стремится пролить свет на различные биологические истоки и механизмы болезни Крейтцфельдта-Якоба и других потенциальных скрытых инфекций.

«Как и в случае со многими медицинскими проблемами, необходимо учитывать множество факторов», — объясняет она. «Неправильное сворачивание белка и амилоид могут быть признаком повреждения и, как и шрам, могут быть вызваны разными причинами, такими как токсины, инфекции и травмы», — говорит Мануэлидис. «Просто взглянув на шрамы, вы не узнаете об их первоначальной причине».