Унаследованные мутации в здоровых клетках могут способствовать развитию рака

Большинство исследований генома рака были сосредоточены на мутациях в самой опухоли и на том, как такие варианты генов позволяют опухоли расти бесконтрольно. Новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, глубоко изучает унаследованные мутации рака, измеренные в образце здоровой крови, и сообщает, как эти мутации могут нанести урон клеткам организма, начиная с рождения, возможно, предрасполагая человека к развитию рака на разных этапах жизни.

Авторы проанализировали унаследованные геномы более 1000 пациентов с раком и определили, как унаследованные мутации, также известные как варианты зародышевой линии, приводят к нарушению работы белков, что, в свою очередь, может нарушить физиологическую активность. Результаты имеют значение для определения унаследованного риска рака у человека и информирования о потенциальных новых стратегиях профилактики, раннего выявления и лечения. Исследование опубликовано в журнале Cell.

«Это важная основополагающая работа для этой области. Нам нужно знать, как варианты зародышевой линии — редкие или распространенные — потенциально влияют на белковые механизмы, которые заставляют наши тела работать, и что эти воздействия могут означать для развития рака на протяжении всей жизни», - говорит соавтор исследования профессор Ли Дин из Вашингтонского университета.

Исследование представляет собой ключевую веху в работе Консорциума по клиническому протеомному анализу опухолей, общенационального усилия, поддерживаемого Национальным институтом рака Национальных институтов здравоохранения (NIH), целью которого является определение ролей всех клеточных белков, участвующих в развитии и прогрессировании рака. Каждый человек рождается с вариантами зародышевой линии — некоторые из них имеют последствия, некоторые не имеют последствий, а многие неопределенны — и на протяжении жизни различные ткани приобретают собственные мутации. Опухоли почти всегда имеют набор новых мутаций, которые были в центре внимания большинства клинических исследований. В этом новом исследовании основное внимание уделяется унаследованным вариантам зародышевой линии, а не тем, которые были приобретены позже.

Врачи могут предложить людям с определенными наследственными мутациями, например, мутациями в двух генах BRCA, которые, как известно, увеличивают риск рака груди, варианты снижения риска развития рака. Эти вмешательства включают более частые обследования на рак груди, профилактическую химиотерапию и операции. Новое исследование основано на полезности знания рисков рака, вызванных мутациями зародышевой линии, путем анализа геномов здоровых клеток более 1000 больных раком.

Команда под руководством Фернанд Мартинс Родригес проанализировала белки, связанные с унаследованными геномами 1064 человек с 10 типами рака. Исследователи идентифицировали 119 редких, вызывающих рак генетических вариантов и дополнительные распространенные варианты в генах рака, которые могут влиять на структуру, распространенность и стабильность ключевых белков, связанных с этими типами рака. Они также идентифицировали новые, редкие мутации, тесно связанные с раком, а также распространенные варианты, которые в совокупности могут склонить чашу весов в сторону заболевания.

«Новшество здесь в том, что это исследование расширяет наши знания за пределы унаследованных редких вариантов, вызывающих рак, которые мы хорошо понимаем, таких как мутации в генах BRCA», — сказал Дин. «Этот анализ теперь добавляет больше распространенных вариантов, которые могут не вызывать рак по отдельности, но, по-видимому, действуют как группа, влияя на важные пути, вовлеченные в рак».

Чтобы определить коллективный эффект всех выявленных ими вариантов, которые могут повлиять на риск рака, исследователи рассчитали так называемую оценку полигенного риска для каждого пациента. Такая оценка может оценить комбинированный риск рака на основе всех мутаций, взятых вместе. Если у человека есть только один или два предрасполагающих к раку наследственных варианта, это может не иметь большого эффекта. Но наследование нескольких таких вариантов может привести к более высокому риску.

Исследователи обнаружили, что у пациентов со смертельным раком мозга глиобластомой, раком поджелудочной железы или агрессивной формой рака легких были значительно более высокие показатели полигенного риска, чем у здоровых людей или даже у людей, у которых развились другие типы рака. У пациентов с любым типом рака у тех, у кого были более высокие показатели полигенного риска, было более агрессивное заболевание.

На основе анализа белков Дин и ее коллеги обнаружили, что множественные наследственные варианты риска, хотя и кажутся независимыми, имеют последующие эффекты, которые сходятся в некоторых биологических процессах, таких как определенные аспекты иммунной функции и стабильности белков.

Одним из особенно проницательных аспектов исследования было изучение авторами того, как унаследованные мутации могут влиять на структурные изменения, которые могут претерпевать белки после сборки. Две из этих важных модификаций включают добавление небольших молекулярных меток к белку в определенных местах. Эти метки могут оказывать огромное влияние на то, как функционирует данный белок, например, определять, когда и где белок активен или нет.

Секвенирование генома само по себе, а не точное сопоставление мутаций зародышевой линии с последствиями, которые они оказывают на белки, как это сделали Дин и ее соавторы, упустит эти важные модификации. Этот тип исследования добавляет новые знания о генетических факторах, которые увеличивают риск рака, что может помочь повысить точность оценок полигенного риска в будущем.