Ученые выявили ключевые варианты, связанные с наследственным риском рака

Тысячи отдельных изменений в нуклеотидах, составляющих геном человека, были связаны с повышенным риском развития рака. Но до сих пор не было ясно, какие из них напрямую ответственны за неконтролируемый клеточный рост, который является отличительной чертой заболевания, а какие являются просто совпадениями или второстепенными факторами.

Исследователи из Стэнфорда провели первый масштабный скрининг этих унаследованных изменений, называемых вариантами отдельных нуклеотидов, и остановились на менее чем 400, которые необходимы для инициирования и стимулирования роста рака. Эти варианты контролируют несколько общих биологических путей, включая те, которые управляют тем, может ли клетка восстанавливать повреждения своей ДНК и насколько хорошо, как она производит энергию и как она взаимодействует со своей микросредой и движется через нее. Исследование, ведущими авторами которого стали Пол Хавари и Лора Келлман, было опубликовано в Nature Genetics.

Эти общие темы намекают на новые терапевтические цели, направленные на предотвращение рака или остановку его роста, полагают исследователи. Понимание того, какие варианты вносят значительный вклад в риск рака, может также улучшить генетический скрининг, предназначенный для оценки риска рака у человека в течение жизни.

«Мы извлекли большой объем информации из данных миллионов людей, у которых диагностирован любой из 13 наиболее распространенных типов рака, которые составляют более 90% всех злокачественных новообразований человека. Этот огромный массив данных позволил нам идентифицировать 380 вариантов, которые контролируют экспрессию одного или нескольких генов, связанных с раком. Определенные варианты, если вам не повезло унаследовать их от родителей, могут увеличить риск развития многих типов рака», - говорит соавтор исследования Пол Хавари.

Исследование было сосредоточено на последовательностях ДНК, унаследованных при зачатии, известных как геном зародышевой линии человека, а не на мутациях, которые могут накапливаться в течение жизни человека, поскольку клетки делятся во время развития или для восстановления повреждений. Примерами хорошо известных унаследованных мутаций, связанных с раком, являются гены BRCA1 и BRCA2, которые значительно повышают риск рака груди и яичников. Но только несколько из этих высококлассных мутаций в настоящее время используются для прогнозирования риска рака.

Варианты, которые идентифицировали Келлман и Хавари, не находятся в так называемых «кодирующих» генах, которые кодируют инструкции по созданию белков, выполняющих большую часть работы организма. Вместо этого они находятся в регуляторных регионах, которые контролируют, когда и насколько эти гены экспрессируются. Часто эти регуляторные регионы влияют на экспрессию близлежащих генов; иногда они влияют на отдаленные гены.

В 2020 году Хавари запустил исследовательский проект, финансируемый Национальным институтом исследований генома человека, с целью разработки Атласа регуляторных вариантов заболеваний для выявления вариантов, связанных с риском развития 42 распространенных сложных заболеваний, включая рак, разработки индивидуальных оценок риска для каждого заболевания для помощи в скрининге и профилактике, а также предложения новых стратегий лечения.

Предыдущие исследования, известные как исследования ассоциаций по всему геному, выявили варианты, которые чаще встречаются у людей с определенными видами рака, чем у их здоровых сверстников — своего рода метрика вины по ассоциации. Но эти исследования, которых было много, не смогли доказать, что вариации изменяют активность регуляторной области способами, которые усиливают или подавляют экспрессию генов, которые они регулируют; они также не идентифицируют, какие гены затронуты.

Келлман, Хавари и их коллеги использовали другой подход. Они собрали более 4000 подозрительных вариантов, выявленных с помощью исследований ассоциаций по всему геному (GWAS) в 13 типах рака, и прикрепили эти регуляторные области — вместе с контрольными последовательностями — к последовательностям ДНК, каждая из которых имела уникальный штрих-код. Затем они провели так называемые массовые параллельные репортерные анализы, чтобы определить, какие варианты изменили экспрессию последовательности с маркировкой штрих-кодом в соответствующем типе клеток, например, протестировав варианты, связанные с раком легких, в клетках легких человека.

Отсеивание тысяч потенциальных вариантов до нескольких сотен функциональных регуляторных областей позволило исследователям объединить информацию из уже существующих баз данных о сворачивании ДНК, профилях экспрессии генов, специфичных для тканей, и других, чтобы идентифицировать около 1100 целевых генов, которые, вероятно, играют роль в развитии рака. Некоторые из них специфичны для определенного типа рака, в то время как другие, по-видимому, увеличивают риск нескольких видов рака.

«Многие из этих генов имеют смысл в контексте того, что мы знаем о развитии рака», — сказал Хавари. «Некоторые из них участвуют в путях клеточной смерти, а другие влияют на то, как клетки взаимодействуют с внеклеточной средой, например. Один из самых важных путей участвует в функционировании клеточных митохондрий — крошечных клеточных энергетических фабрик, которые поддерживают рост и деление клеток».

Однако исследователи обнаружили и то, что их удивило.

«Один из путей, который действительно выделился, включает ряд генов, тесно связанных с воспалением», — сказал Хавари. «Хотя связь между воспалением и раком была установлена, не было ясно, что двигало этим процессом — раковые клетки или иммунная система. Это открытие предполагает, что между клетками и иммунной системой может быть перекрестное взаимодействие, которое вызывает хроническое воспаление и увеличивает риск рака».

Наконец, исследователи использовали методы редактирования генов в выращенных в лабораторных условиях раковых клетках, чтобы показать, что до половины вариантов необходимы для поддержки текущего роста рака. Они ожидают, что результаты исследования станут трамплином для исследователей по всему миру, стремящихся понять унаследованный риск рака и разработать новые методы лечения.

«Теперь у нас есть картографическая карта первого поколения функциональных вариантов отдельных нуклеотидов, которые определяют риск рака у человека в течение жизни», — сказал Хавари. «Мы ожидаем, что эта информация будет включена во все более информативные генетические скрининговые тесты, которые станут доступны в течение следующего десятилетия, чтобы помочь определить, кто больше всего подвержен риску многих типов генетически сложных заболеваний, включая рак. Этот общий подход может помочь обеспечить индивидуальную оценку риска для распространенных заболеваний, чтобы направлять вмешательства, такие как изменение образа жизни, фармакологическая профилактика и диагностический скрининг».