Ученые выяснили, почему стареющие мышцы перестают восстанавливаться

Фото из открытых источников

Скелетные мышцы — одна из первых тканей, которая с возрастом начинает атрофироваться, и проблема может заключаться не столько в отсутствии сигнала к восстановлению, сколько в его повреждении. Команда исследователей в Японии отправилась на поиски способа его исправить.

Вы спотыкаетесь о бордюр. Прежде чем вы успеваете что-либо осознанно решить, ваша нога резко вытягивается и ловит вас. Этот рефлекторный сейв в значительной степени обеспечивается быстросокращающимися волокнами, предназначенными для внезапных и мощных движений. И именно эти волокна срабатывают первыми.

Стареющие мышцы не просто равномерно уменьшаются в объеме. Они теряют быстрорастущие волокна, заполняются жировой и рубцовой тканью и перестают восстанавливаться так, как раньше.

Долгое время считалось, что проблема проста: в организме не хватает сигналов, запускающих процессы восстановления. Однако группа исследователей из Университета Кюсю считает, что причина гораздо сложнее. Результаты исследования были опубликованы в журнале Scientific Reports.

Мышцы имеют собственную ремонтную бригаду – клетки-спутники, прилегающие к каждому волокну и большую часть времени находящиеся в спящем состоянии. Их активирует белок, называемый фактором роста гепатоцитов, или HGF, который находится в сетчатой структуре ткани, окружающей волокна.

При повреждении или растяжении мышцы высвобождается HGF. Он связывается с рецептором, называемым c-met, и сателлитные клетки выходят из состояния покоя, делятся и восстанавливают поврежденный участок.

Старение нарушает этот процесс передачи информации. Более ранние исследования той же лаборатории показали, что HGF подвергается химическому повреждению, называемому нитрованием, при котором нитрогруппа присоединяется к двум определенным участкам белка, Y198 и Y250.

Именно в этих двух местах HGF захватывает c-мет. Если их нитровать, белок всё равно останется на месте, в достаточном количестве, и совершенно не сможет прикрепиться. Ржавый ключ в неизмененном замке.

«HGF не обязательно отсутствует с возрастом», — объяснил профессор Рюичи Тацуми из Университета Кюсю в Фукуоке. «Скорее, его можно химически изменить после того, как он будет синтезирован. Это заставило нас задуматься, может ли соединение с выраженными антиоксидантными свойствами защитить HGF, предотвращая нитрование или компенсируя вызванную им функциональную потерю».

Поэтому команда отправилась за покупками среди антиоксидантов и выбрала два необычных. Одним из них был трисульфид глутатиона, или GSSSG. Другим — трисульфид липоевой кислоты, или LASSS. Оба соединения содержат три атома серы, соединенных последовательно. Эта химическая структура в последнее время привлекает большое внимание в фармацевтической отрасли.

Они смешали HGF с каждым из соединений, а затем обработали их пероксинитритом — реактивной молекулой, которая осуществляет нитрирование внутри организма. Оба трисульфида расщепляли нитрование в положениях Y198 и Y250. Сателлитные клетки в культуре снова активизировались. Но связывание рецепторов восстановилось лишь примерно до 80% от нормы. Это было близко к решению проблемы, но не решило ее полностью. Поэтому они удвоили дозу, увеличив ее с 4000 молекул трисульфида на молекулу HGF до 8000.

При таком более высоком соотношении обработанный LASSS HGF не просто восстановился. Он связывал c-met более чем в два раза сильнее, чем HGF, который вообще не был поврежден. GSSSG не оказывал подобного эффекта.

«Это превзошло наши ожидания, — сказал Тацуми. — Мы знали, что трисульфиды выполняют разнообразные биологические функции, но никак не ожидали, что простое смешивание HGF с LASSS даст такой поразительный эффект».

Затем последовал шаг, превративший любопытство в открытие. Исследователи отфильтровали все непрореагировавшие молекулы LASSS и повторно провели тест на связывание. Эффект подтвердился — что бы ни произошло, это произошло с самим белком.

«Это говорит нам о том, что LASSS делает больше, чем просто нейтрализует реактивные молекулы», — отметил Тацуми. «Он может напрямую взаимодействовать с HGF и вызывать незначительные структурные изменения, создавая улучшенную форму «Супер HGF», которая сильнее связывается с c-мет и устойчива к нитрованию».

Сама по себе липоевая кислота, та же самая молекула, но с двумя атомами серы вместо трех, и повсеместно встречающаяся на полках магазинов с пищевыми добавками, оказалась совершенно бесполезной. GSSSG тоже не сработал, а ведь GSSSG — это действительно мощный антиоксидант.

Это говорит о том, что антиоксидантная активность здесь не является активным ингредиентом. Возможно, дело в размере. LASSS весит примерно в три раза меньше, чем GSSSG, и достаточно мал, чтобы достигать мест, недоступных для более крупных молекул.

Команда исследователей предполагает, что LASSS изменяет пару внутренних дисульфидных связей, расположенных сразу за остатком Y198. Этого изменения может быть достаточно, чтобы скорректировать локальную форму белка.

Это наглядно объясняет, почему защита была заметно сильнее у облигаций с оценкой Y198, чем у облигаций с оценкой Y250, которые находятся гораздо дальше от этих показателей. В статье этот момент оговорен с осторожностью, и прямо указано, что в ней не идентифицируется химическая модификация, участвующие в ней остатки или структурный механизм.

Затем они покинули миску. Восьминедельные самцы мышей получали LASSS в питьевую воду в течение трех дней. После этого последовали пять дней подвешивания за хвост, без нагрузки на задние лапы — стандартный способ принудительного вызывания атрофии мышц из-за бездействия, без каких-либо дополнительных мер поддержки.

Нитрированный HGF накапливался вокруг мышечных волокон у телят необработанных животных. В группе LASSS этого не наблюдалось. GSSSG, как и прежде, ничего не показал. Стоит уточнить, что именно это позволяет, а что нет установить. Измерялось нитрование, а не размер или сила мышц, у трех-четырех животных в каждой группе.

Это были молодые мыши, а не старые. Вес камбаловидной мышцы действительно имел тенденцию к снижению после подвешивания, но это снижение не достигло статистической значимости. Авторы прямо заявляют, что у них пока нет прямых доказательств того, что пероральный прием LASSS может облегчить саркопению или иметь какое-либо терапевтическое значение. Эксперименты по изучению старения не проводились.

Ещё один нюанс содержится в дополнительных данных. LASSS также защитил обычный сывороточный альбумин от нитрирования, что указывает на то, что этот эффект может распространяться на различные белки, а не ограничиваться только HGF.

Экспериментальные препараты на основе HGF уже проходят испытания для лечения заболеваний печени, почек, легких, сердца и нервной системы. Дешевое соединение серы, которое укрепляет белок и защищает его от окислительного повреждения, может проникать далеко за пределы мышц.

Команда с Кюсю также указывает на кошек и собак, которые, как и мы, теряют мышечную массу в пожилом возрасте, а также на сельскохозяйственных животных. Честно говоря, ситуация несколько сложнее. Белок стал лучше справляться со своей задачей в лабораторных условиях, а молодая мышь сохранила его целостность в течение пяти дней, не используя лапы.

Между этим этапом и рождением теленка 80-летнего старика лежит огромная незавершенная работа. В следующий раз, когда ваша нога заденет бордюр, и вы не успеете это заметить, это будет сигнал, своевременно дошедший до клеток, которые на него отреагировали. Вопрос о том, должен ли этот сигнал ослабеть, теперь скорее открытый, чем решенный.