Эмбрионы полагаются на конкуренцию клеток для поддержания нормального развития

Фото из открытых источников

Человеческий эмбрион развивается из одной клетки в целое тело, делясь до тех пор, пока триллионы клеток не займут свои места. Однако некоторые клетки выживают, уничтожая своих соседей в процессе, называемом клеточной конкуренцией.

Мы склонны представлять себе слаженную командную работу. Новое исследование предполагает, что это разрушение является одним из собственных инструментов эмбриона, позволяющих ему оставаться на правильном пути и поддерживать развитие в нужном русле. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.

Развитие тела — это неравномерный процесс. Даже на стадии двух клеток половина эмбриона редко вносит равный вклад, и одно исследование показало, что большая часть будущего тела формируется всего одной из них.

Клетки, которые делятся слишком быстро, могут вытеснить остальные, и именно такой неконтролируемый рост является причиной возникновения рака. В качестве защитной функции эмбрионы могут превращать некоторые клетки в клетки-убийцы, уничтожающие своих соседей.

Такое истребление — обычное явление, наблюдаемое у таких разных существ, как плодовые мушки и мыши. Загадка заключается в том, почему такая затратная привычка сохраняется в процессе сотрудничества.

Ника Шакиба, биоинженер из Университета Британской Колумбии (UBC), искала ответ вместе с теоретическим биологом Марией Абу Чакрой из Университета Торонто. Их план объединил два совершенно разных инструмента: математическую игру и живой эмбрион в чашке Петри. Игра основывалась на теории игр, математике конкуренции, где каждая клетка представляла собой игрока, стремящегося к выигрышу.

В каждом раунде клетка сталкивалась с тремя вариантами: разделить и добавить новую клетку, уничтожить соседнюю или ничего не делать. Каждая клетка стремилась к достижению цели — количества клеток, которое эмбрион должен набрать на контрольной точке развития.

Промах в любом направлении снижал шансы на выживание и уменьшал вознаграждение каждой клетки. В однораундовой версии убийство никогда не приносило выгоды. Победным ходом всегда было разделение. Убийства окупались лишь после нескольких раундов игры, как это было в реальной разработке. С течением времени выявилась новая логика: когда шансы на выживание были низки, а цель труднодоступна, убийцы процветали.

Все свелось к размеру. Опасный микроорганизм, наносящий удар, жертвует собственным шансом на размножение, это настоящая жертва. Но этот шаг оправдывается, когда эмбрион выходит за пределы допустимой зоны и его приходится корректировать, возвращая в зону поражения.

Лучше всего справлялись гибкие клетки. Они делились, когда эмбрион был маленьким, погибали, когда он слишком разрастался, и корректировали свою форму раунд за раундом. Жесткие клетки, застрявшие на одном этапе развития, отставали.

Модель мало что значит без проверки на практике, поэтому команда проверила свои прогнозы на живых тканях. Они вырастили эмбриоиды — созданные в лаборатории скопления человеческих стволовых клеток.

Эти скопления образовались в результате развития системы, описанной в более ранней модели постимплантационного роста. Если их оставить в покое, они организуются в структуры, напоминающие эмбрион сразу после имплантации.

Каждая из них образует заполненную жидкостью амниотическую полость, которая появляется на этом этапе, и они различаются по размеру, как и настоящие эмбрионы.

Размер тесно коррелировал с успехом. Здоровый эмбрион образует одну чистую полость, а дефектный — несколько. Победители соответствовали размеру реального эмбриона на этой стадии; проигравшие же выросли слишком большими.

Чтобы проверить, действительно ли клеточная смерть приводит к обрезке, команда обработала некоторые эмбриоиды соединением, блокирующим их программу самоуничтожения. Закупоренные комки продолжали расти, и многие из них разрослись сверх допустимых размеров.

Затем многие из этих чрезмерно крупных скоплений разрушились, образовав вместо одной группы несколько полостей. Гибель клеток удерживала эмбриоиды в нужном размере, а её удаление приводило к появлению дефектов.

Место скопления отмирающих клеток было весьма показательным. Они концентрировались в нижнем слое эмбриоида, которому суждено было стать опорной тканью. Это говорит о том, что эмбрион в первую очередь избавляется от наиболее ненужных клеток. Деление также замедлялось по мере увеличения размеров структур.

Модель преподнесла еще один сюрприз. Клетка, убивающая только при необходимости, оказывает влияние на своих соседей, даже не нанося ударов. Само ее присутствие представляет угрозу, достаточную для того, чтобы предотвратить чрезмерное деление остальных клеток.

В ходе моделирования само присутствие этих «убийц по требованию» сдерживало безрассудные деления. Чрезмерно активные клетки оставались редкими, оставаясь в состоянии готовности благодаря постоянному риску быть уничтоженными. Как ни странно, конкуренция породила сотрудничество.

До сих пор никто не связывал это убийство с тем, выживает ли человеческий эмбрион. Классическая клеточная конкуренция возникает, когда клетка чувствует, что она слабее своего соседа. Здесь же причиной был другой сигнал — групповой сигнал о численности. Это поведение, давно наблюдаемое у мышей, ранее никогда не фиксировалось в тканях человека.

Полученные результаты имеют реальное значение для будущих родителей. Почти половина человеческих эмбрионов никогда не имплантируется, и в клиниках до сих пор мало надежных способов определить, какие из них приживутся.

Как показывает одно из исследований, лаборатории репродуктивной медицины уже отслеживают сроки, контролируя скорость деления клеток эмбриона, чтобы определить те, которые с наибольшей вероятностью приживутся.

Новое исследование добавляет еще один важный сигнал: клетки, которые обрезают и создают угрозу. Ранние этапы развития человека долгое время оставались «чёрным ящиком». Теперь же в нём открылась новая, чёткая позиция: уничтожение клеток рассматривается как инструмент, используемый эмбрионом для регулирования своего размера. Используя надежные маркеры, эмбриологи смогут лучше определять, какие эмбрионы будут успешно развиваться.