Трехмерные формы вирусных белков указывают на ранее неизвестные роли

За вирусами сложно угнаться. Они быстро развиваются и регулярно вырабатывают новые белки, которые помогают им заражать своих хозяев. Эти быстрые изменения означают, что исследователи все еще пытаются понять множество вирусных белков и то, как именно они увеличивают способность вирусов к инфицированию — знания, которые могут иметь решающее значение для разработки новых или лучших методов борьбы с вирусами.

Теперь группа ученых из Института Гладстона и Института инновационной геномики под руководством доктора философии Дженнифер Дудна использовала вычислительные инструменты для прогнозирования трехмерных форм почти 70 000 вирусных белков.

Исследователи сопоставили трехмерные формы со структурами белков , функции которых уже известны. Поскольку структура белка напрямую влияет на его биологическую функцию , их исследование дает новое понимание того, что именно делают эти менее известные белки.

Среди других результатов, опубликованных в журнале Nature , исследователи обнаружили мощный способ, с помощью которого вирусы уклоняются от иммунной системы. Фактически, они обнаружили, что вирусы, инфицирующие бактерии, и те, которые инфицируют высшие организмы, включая людей, имеют схожий древний механизм уклонения от иммунной защиты хозяина.

«Поскольку появляются вирусы с пандемическим потенциалом, важно установить, как они будут взаимодействовать с клетками человека», — говорит Дудна, который также является профессором Калифорнийского университета в Беркли и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза. «Наше новое исследование дает инструмент для прогнозирования того, что могут сделать эти недавно появившиеся вирусы».

Обычно, чтобы выяснить функцию белка, исследователи ищут сходства между его особой последовательностью аминокислотных «строительных блоков» и аминокислотными последовательностями других белков с известными функциями. Однако, поскольку вирусы развиваются так быстро, многие вирусные белки не имеют сильного сходства с известными белками.

Тем не менее, подобно тому, как различные комбинации строительных блоков могут использоваться для создания очень похожих структур, белки с разными последовательностями могут иметь общую трехмерную форму и играть схожие биологические роли.

«Мы рассматривали сходства между формами белков как многообещающую альтернативу для определения функции вирусных белков», — говорит Джейсон Номбург, доктор философии, научный сотрудник в лаборатории Дудны в Гладстоне и первый автор исследования. «Мы спросили: что мы можем узнать из структур белков, чего мы могли бы упустить, если бы просто рассматривали последовательности?»

Чтобы ответить на этот вопрос, команда обратилась к исследовательской платформе открытого доступа AlphaFold, которая предсказывает трехмерную форму белка на основе его аминокислотной последовательности. Они использовали AlphaFold для предсказания форм 67 715 белков из почти 4 500 видов вирусов, которые заражают эукариот (организмы, включая растения, животных и людей, которые содержат ДНК в ядре своих клеток). Затем, используя инструмент глубокого обучения, они сравнили предсказанные структуры со структурами известных белков из других вирусов, а также невирусных белков из эукариот.

«Это было бы невозможно без недавних достижений в области вычислительных инструментов, которые позволяют нам точно и быстро предсказывать и сравнивать структуры белков», — говорит Номбург.

Команда обнаружила, что 38 процентов новых предсказанных форм белков соответствуют ранее известным белкам, и обнаружила ключевые связи между ними.

Например, некоторые из недавно предсказанных структур относятся к группе так называемых «белков, подобных UL43», которые обнаруживаются в вирусах герпеса человека, в том числе вызывающих мононуклеоз и ветряную оспу.

«Эти новые вирусные белки выглядят поразительно похожими на известные невирусные белки в клетках млекопитающих , которые помогают транспортировать строительные блоки ДНК и РНК через мембраны», — говорит Номбург. «До этой работы мы не знали, что эти белки могут функционировать как транспортеры».

Команда также обнаружила совпадения между недавно предсказанными структурами вирусных белков и структурами других вирусных белков. В частности, анализ выявил стратегию уклонения от иммунной защиты хозяина, которая широко распространена среди вирусов, заражающих животных, и вирусов, известных как фаги, заражающих бактерии. Этот механизм, по-видимому, сохранялся на протяжении всей эволюции.

«Это становится очень интересной областью, поскольку появляется все больше доказательств того, что врожденный иммунитет сложных организмов, включая людей, напоминает множество различных типов врожденного иммунитета у бактерий», — говорит Номбург. «Мы будем глубже изучать эти эволюционные связи, поскольку лучшее понимание того, как наши клетки реагируют на вирусы, может привести к новым подходам к усилению противовирусной защиты».

Тем временем команда сделала 70 000 недавно предсказанных вирусных белковых структур, а также данные из их новых анализов общедоступными. Эти ресурсы могут предоставить другим исследователям возможности для обнаружения дополнительных структурных связей между белками, которые углубляют знания о том, как вирусы взаимодействуют со своими хозяевами.

«С точки зрения борьбы с болезнями эта работа интересна, поскольку она освещает новые возможные подходы к разработке широкоэффективных противовирусных терапий», — говорит Дудна. «Например, обнаружение общих, консервативных способов, с помощью которых вирусы уклоняются от иммунитета, может привести к созданию мощных противовирусных препаратов, которые эффективны против многих различных вирусов одновременно».