Аутизм чаще встречается у мальчиков, и плацента может помочь объяснить, почему

Фото из открытых источников

Один-единственный день воспаления во время беременности повреждал плаценту у плодов мужского пола мышей, и исследователи связывают это с риском развития аутизма у мальчиков. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances.

Перенесенные во время беременности некоторые инфекции связаны с более высокой вероятностью того, что у ребенка впоследствии будет диагностирован аутизм. Однако большинство плодов, подвергшихся воздействию этого воспаления, развиваются нормально, поэтому повышенный риск никогда не объяснял, почему один плод поражается, а другой нет.

Исследователи из лаборатории Колд-Спринг-Харбор сообщают, что у мышей разница проявилась в течение суток и только у самцов.

Исследовательская группа ввела беременным мышам соединение, имитирующее вирусную инфекцию, а затем через 24 часа обследовала каждый плод. Примерно у 30% из них уже наблюдались отклонения в развитии. Ни один из них не оказался женского пола. Их разделяла плацента. У плодов, находившихся в тяжелом состоянии, граница между тканями матери и плода начала разрушаться.

«Чтобы по-настоящему понять расстройства аутистического спектра, мы должны выйти за рамки изучения мозга», — сказал соавтор исследования Лукас Чидл. «Наша работа предполагает, что активация материнского иммунитета и изменения в плаценте являются одним из факторов, способствующих развитию аутизма у некоторых уникальных людей».

Соавторы Чедла работают в Колд-Спринг-Харборе, Бостонской детской больнице и Университете Стоуни-Брук .

Поли(I:C) — это синтетическая молекула, которая вызывает иммунный ответ, имитирующий некоторые аспекты вирусной инфекции. Мышей ничего не заразило. Их иммунная система вела себя так, как будто что-то всё же произошло.

Инъекцию сделали на 12,5 день беременности, что, по словам авторов, соответствует позднему второму триместру у женщин.  Днём позже Ирен Санчес Мартин, научный сотрудник лаборатории Чидла, и её коллеги взвесили и измерили каждый плод в каждом помёте.

Примерно у 30% были обнаружены хотя бы одни отклонения от нормы, тогда как в контрольной группе, получавшей физиологический раствор, таких отклонений не было. Некоторые весили меньше, чем должны были. У других были деформированные черепа, отсутствовали наружные уши и подушечки для усов, искривлены позвоночник и хвост, или наблюдались подкожные кровотечения.

Время инъекции имело такое же значение, как и ее содержимое. Воспаление на 14,5 день практически не затронуло плоды, а воспаление на 9,5 день повредило как самцов, так и самок. Только в период около 12,5 дня наблюдалась картина, характерная только для самцов.

Исследователи рассортировали пораженные плоды по степени тяжести заболевания, а затем определили пол каждого из них. Ни в одной из групп не было обнаружено ни одной девочки. Если посчитать наоборот, то примерно у 60% плодов мужского пола от матерей с воспалением наблюдались те или иные проблемы развития, а у плодов женского пола таких проблем не было.

Команда повторила работу на другом штамме лабораторных мышей и получила тот же результат. Диагноз аутизма у мальчиков ставится примерно в четыре раза чаще, чем у девочек, и до сих пор не выяснено, почему.

Чедл сказал, что его поразило именно время возникновения различий у этих мышей. «Это действительно поразительно, потому что мы изучаем возраст, предшествующий гормональным всплескам. Он предшествует половой дифференциации в мозге и многих других областях. Поэтому удивительно, что половые различия проявляются так рано», — сказал он.

Плацента мыши состоит из трех слоев. Один слой образован маткой матери, а другой содержит сеть, по которой происходит обмен питательными веществами и газами между материнской и плодной кровью. Между ними находится пограничная зона, сформированная из собственных клеток плода.

Проанализировав активность генов в 197 237 ядрах клеток, команда обнаружила, что воспалительные процессы активируются в плацентах пораженных детенышей мужского пола. Наиболее резкие изменения наблюдались в клетках пограничной зоны.

Эти клетки подавили гены коллагена и ламинина — белков, которые скрепляют ткани. Они также снизили выработку гормонов, что является одной из функций плаценты по поддержанию спокойствия иммунной системы матери.

Окрашенные срезы соответствовали данным генетики. Плаценты пораженных самцов содержали кровотечения, застойные явления и мертвую ткань в пограничной зоне и прилегающем к ней материнском слое.

У их братьев, развивавшихся нормально, ничего подобного не было, как и у всех самок, и до инъекции необработанные самцы и самки выглядели одинаково.

Жидкость внутри амниотического мешка, заполненная иммунными клетками и воспалительными медиаторами. Четырнадцать из этих вестников появились только у самцов, у которых наблюдались аномалии в развитии, а не у их здоровых братьев и не у каких-либо самок.

Одним из них был интерлейкин-6, сигнал, который организм использует для подачи сигнала тревоги во время инфекции, и он был одним из наиболее сильно активируемых.

Поэтому команда провела все эксперименты заново, введя матерям антитело, нейтрализующее интерлейкин-6, за час до введения поли(I:C). Воспаление всё же произошло. Аномалии развития плода и повреждение плаценты не наблюдались. Это позволяет предположить, что интерлейкин-6 был необходим для возникновения аномалий в этом эксперименте, а не просто являлся побочным продуктом.

Группа исследователей также повторно проанализировала опубликованные данные по плацентам, пожертвованным женщинами, переболевшими COVID-19 во время беременности. Некоторые гены, экспрессия которых повысилась в клетках пограничной зоны мыши, повысились и в клетках человека, и в обеих группах генов гены коллагена подавили их экспрессию.

Рабочее объяснение Чидла начинается с того, что носит в себе плод мужского пола. В эмбрионах мужского пола вырабатываются специфические для мужского пола белки, которые иммунная система матери может распознать как чужеродные, а здоровая плацента подавляет эту реакцию.

Согласно этим данным, воспаление снимает подавление, и материнские иммунные клетки достигают плода, к которому они ранее относились терпимо. У плодов женского пола не вырабатываются те же специфические для мужчин белки, которые могли бы помочь их плаценте подавлять иммунную реакцию.

«У самок может существовать защитный механизм, который можно использовать, чтобы помочь самцу. Мы пытаемся понять, как аутизм проявляется у обоих полов», — сказала Чедл. «Имеющиеся данные свидетельствуют о наличии потенциально различных механизмов».

Плаценты мышей отличаются от человеческих плацент, и авторы пишут, что их архитектура и регуляция иммунной системы различаются у разных видов. Это были лабораторные мыши, полученные путем инбредного скрещивания, у которых мать и плод генетически близки. Скрещивание неродственных линий увеличило бы это несоответствие, и команда еще не проводила подобного эксперимента.

Другой фактор – время. Каждый плод здесь осматривался через день после инъекции, поэтому ни одно животное не было выращено до взрослого состояния, и никакие поведенческие тесты не проводились.

В других лабораториях была установлена ​​связь между интерлейкином-6 и аутистическим поведением у взрослых мышей, однако в данном исследовании не прослеживалось влияние повреждения плаценты на последующее развитие мозга.

Вопрос о том, чем отличается женская плацента от мужской, остается открытым, и лаборатория Чедла планирует продолжить изучение детенышей как мужского, так и женского пола. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо найти защитный механизм у плода женского пола, а затем проверить, можно ли его активировать у плода мужского пола.