В процессе эволюции суставы человека могли стать уязвимыми для артрита

Фото из открытых источников

Новые исследования выявили генетические изменения, которые могут объяснить, почему люди более склонны к остеоартриту, чем другие человекообразные обезьяны. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature.

Легко списать скрип в коленях на возраст и многолетнюю эксплуатацию. Но, возможно, человеческие суставы изначально были в невыгодном положении задолго до нашего рождения. В хрящевой ткани человека содержится лишь около одной трети амортизирующего вещества по сравнению с хрящевой тканью шимпанзе, горилл и других человекообразных обезьян.

Теперь исследователи связали этот разрыв с изменениями в ДНК, которые определяют, когда гены включаются. Возможно, это одна из причин, почему остеоартроз — заболевание, при котором разрушается хрящ в суставах, — встречается у людей гораздо чаще, чем у обезьян.

Работу возглавляли Фумитака Иноуэ и Ичжи Ян из Института передовых исследований в области биологии человека Киотского университета. Они работали с Давидом Гохманом и Надавом Мишолом в Институте науки имени Вейцмана в Израиле.

Большая часть генетических исследований проводилась на клетках, выращенных в лаборатории, и команда сравнила суставы 42 человек с суставами всего семи обезьян.

Люди ходят прямо, имеют тонкие кости и необычно большие черепа. Эти признаки хорошо описаны, но изменения ДНК, лежащие в их основе, до сих пор остаются в основном неизвестными. Многие биологи считают, что самые большие различия между близкими родственниками обусловлены не столько самими генами, сколько участками ДНК, которые их контролируют.

Эти переключающие области определяют, когда ген включается, в какой ткани и с какой силой. Это затрудняет их изучение. Изменение одной буквы внутри переключателя может не иметь никакого значения, а может и изменить количество белка, вырабатываемого клеткой. Простое прочтение последовательности обычно не позволяет определить, что именно изменилось.

Команда начала с сравнения геномов 139 человекообразных обезьян с 15 708 геномами человека, а также геномами неандертальцев и денисовцев. Они обнаружили около 5,7 миллионов однобуквенных изменений, присутствующих в каждом проверенном ими геноме человека, но ни в одном геноме обезьяны.

Примерно 561 000 из этих изменений попали в вероятные области переключения. Для каждого из них исследователи создали два коротких участка ДНК: человеческий вариант и вариант ДНК более древней обезьяны.

Оба вещества были помещены в хрящевые клетки развивающихся человеческих суставов, при этом на каждом участке была прикреплена метка, показывающая, насколько сильно он активирует тот или иной ген. Примерно на 15 000 из протестированных участков человеческий вариант показал измеримую разницу.

Далее исследователи проверили, изменяют ли эти изменения реальные гены внутри клетки. Для этого команда объединила человеческие стволовые клетки со стволовыми клетками гориллы, так что хромосомы обоих видов оказались в одной клетке. Ранее они уже создавали аналогичные модели для человека и шимпанзе тем же способом.

Поскольку оба набора хромосом имели одинаковое окружение, любые различия в их поведении должны были быть обусловлены самой ДНК. Исследователи вырастили из этих гибридных клеток клетки, которые в дальнейшем образуют костную и хрящевую ткань.

Результаты обоих экспериментов совпали. Наиболее сильный сигнал исходил от генов, которые создают длинные цепочки сахара, удерживающие воду в хряще и помогающие ему выдерживать давление. Эти цепочки называются гликозаминогликанами, или ГАГ. Они составляют от 15% до 30% сухого веса хряща, уступая по этому показателю только коллагену. Из 21 гена ГАГ, активность которых изменилась в организме человека, 17 стали менее активными.

Менее активные гены не доказали, что в человеческом хряще действительно содержится меньше гликозаминогликанов. У человека также имеется около шести дополнительных повторов в гене агрекана, белка, к которому присоединяются цепи гликозаминогликанов, что добавляет еще дюжину точек прикрепления.

Различия в этих повторах связывают с разницей в росте человека. Поэтому команда провела измерения самого хряща. Они протестировали 139 небольших образцов из восьми суставов, от плечевого до суставов пальцев.

Образцы человеческих тел были получены от 42 человек, которые пожертвовали свои тела науке через Технион. Образцы были взяты у семи животных из зоопарка после их смерти, в том числе с рук 60-летней самки шимпанзе, умершей естественной смертью.

У всех обезьян уровень ГАГ был примерно одинаковым. В хрящевой ткани человека его было примерно в три раза меньше, а в каждом суставе разница составляла от 2,6 до 4 раз. Ни возраст, ни пол не объясняли это.

Интенсивность работы сустава также, похоже, не объясняла этого явления. У людей было меньше гликозаминогликанов в локтевом суставе, который несет меньшую нагрузку у людей, чем у обезьян, и в тазобедренном суставе, который несет большую нагрузку.

Остеоартроз — наиболее распространенное заболевание скелета у людей. Более ранние исследования показали, что хрящ у пациентов с остеоартрозом или изношенными межпозвоночными дисками содержит на 25–38% меньше гликозаминогликанов, чем здоровый хрящ.

В этом исследовании разница между обезьянами и людьми составила 62%, что примерно вдвое больше. Авторы предполагают, что у каждого человека может быть врожденный недостаток, из-за которого суставы находятся на грани разрушения.

Остеоартроз встречается у человекообразных обезьян, но это гораздо более редкое заболевание, даже с учетом возраста, пола и условий окружающей среды. Врачи иногда используют инъекции, содержащие гиалуроновую кислоту, разновидность гликозаминогликанов, для лечения остеоартроза коленного сустава, хотя данные об их эффективности противоречивы.

Остается неизвестным, сможет ли повышение уровня гликозаминогликанов устранить существенные различия между хрящевой тканью человека и обезьяны. Причины произошедших изменений до сих пор неясны. Когда ничто не способствует поддержанию стабильной активности гена, эта активность с большей вероятностью будет снижаться, чем повышаться.

Но это снижение больше, чем могло бы произойти случайно, и авторы считают, что эволюция, возможно, этому способствовала. Дополнительные повторы агрекана могут соответствовать любой из этих версий, или же они могут быть способом компенсировать потерю.

В сравнении с обезьянами выборка была небольшой, и только одна обезьяна предоставила суставы пальцев. Вопрос о том, увеличивает ли этот недостаток вероятность поломки суставов у какого-либо конкретного человека, еще не проверен. Исследователи заявили, что такое же сочетание методов можно использовать и для других признаков, отличающих людей друг от друга, включая особенности мозга и кожи.

«В дальнейшем применение нашего комплексного подхода поможет более детально расшифровать генетический код, определяющий уникальность человека, и откроет новые перспективы в изучении заболеваний, специфичных для человека», — сказал Ян.

Проведя анализ тысяч ДНК-переключателей, исследователи открыли новое окно в изучение эволюции человеческих суставов и причин их особой уязвимости к артриту.