Процессы вне головного мозга могут вызывать повреждения при болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

Лимфатические узлы в области шеи могут запускать процесс повреждения головного мозга при болезни Альцгеймера, и блокирование этого этапа позволило сохранить мозг мышей без удаления нейрофибриллярных клубков. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Neuroscience.

Все лекарства от заболеваний головного мозга сталкиваются с одной серьезной проблемой. Прежде чем лекарство начнет действовать, оно должно преодолеть барьер, препятствующий проникновению большинства веществ в мозг, и многим препаратам-кандидатам это не удается.

В ходе исследований на мышах ученые выявили основной фактор, вызывающий повреждения головного мозга, подобные болезни Альцгеймера, в месте, расположенном по другую сторону этого барьера, — в лимфатических узлах, глубоко в области шеи.

Благодаря блокировке этого этапа, у мышей сохранилась мозговая ткань, которую в противном случае они бы потеряли. Запутанные белковые структуры внутри клеток их мозга не сдвинулись с места. Иммунные клетки, превращающие этот белок в повреждающее вещество, просто прибыли в гораздо меньшем количестве.

Руководили этой работой Дэвид Хольцман и Джейсон Ульрих, оба профессора неврологии в Медицинской школе Вашингтонского университета. Научный сотрудник постдокторантуры Хао Ху проводил эксперименты на мышах, выведенных для накопления белка тау. Тау — это белок, который образует клубки внутри клеток головного мозга, и его роль тесно связана с потерей памяти у людей. Хольцман сказал, что именно местоположение делает это открытие полезным.

«Одна из проблем при разработке методов лечения неврологических заболеваний заключается в том, что необходимо сконструировать лекарство таким образом, чтобы оно проникало в мозг и преодолевало гематоэнцефалический барьер, но при этом нам может и не понадобиться доставлять лекарства в центральную нервную систему для смягчения нейродегенеративных процессов», — сказал Хольцман.

Т-клетки-киллеры не могут атаковать ничего, пока другая иммунная клетка не покажет им, во что нужно стрелять. Эту функцию выполняют дендритные клетки, а в головном мозге их практически нет. У этих мышей они составляли от 0,4% до 0,6% всех белых кровяных клеток и были практически незаметны в тканях мозга, даже когда мозг уменьшался в размерах.

Поэтому Ху вывел мышей с тау-белком, у которых этот тип дендритных клеток вообще не образуется. Он исследовал их мозг в возрасте 9,5 месяцев, когда повреждения обычно бывают серьезными. У этих мышей сохранилась гораздо большая часть гиппокампа, структуры, напоминающей морского конька и отвечающей за память, а также прилегающей к нему коры головного мозга.

Они также строили более прочные гнезда, что является обычным поведением мышей, которое нарушается по мере распространения повреждений, вызванных тау-белком. Приток иммунных клеток в мозг снизился примерно на 40%, а количество Т-клеток в частности — примерно вдвое. Меньшее количество поступающих иммунных клеток означало меньшую потерю мозга, и разница проявлялась в поведении животных не только под микроскопом.

Сами клубки практически не двигались. Окрашивание тканей не выявило существенной разницы в количестве скрученного тау-белка между мышами с защищенным и незащищенным тау-белком, а химические измерения показали лишь незначительное его уменьшение. Это позволяет отделить повреждение от белка. У мышей мутантные клубки сохранились. Просто они потеряли не так много мозга.

В местах повреждения тау-белком набухают и воспаляются два типа вспомогательных клеток. У защищенных самцов оба типа клеток были менее активны, включая микроглию — собственные иммунные клетки мозга. У самок мышей эти изменения выражены слабее, что соответствует меньшему общему ущербу, нанесенному самкам. Уровень маркера отмирания нервных клеток в крови также был ниже у защищенных самцов и не отличался у самок.

Чтобы определить, где именно происходит передача информации, команда Ху использовала белок яичного белка в качестве заменителя того, что выделяет поврежденный мозг. Они ввели в мозг клетки, несущие этот белок, пересадили Т-клетки, распознающие только его, и стали искать места, где эти Т-клетки размножались.

Они размножались в лимфатических узлах на затылке. В головном мозге и в окружающих его оболочках их не обнаружили. Второй вариант, в котором использовались культивированные нейроны, модифицированные для переноса того же белка, дал тот же результат.

Затем команда отключила передачу материала напрямую у мышей, которые по-прежнему производят дендритные клетки, но не могут передавать материал, собранный из других клеток. Эти мыши также были защищены, поскольку у них сохранилась та же самая ткань, и наблюдалось такое же снижение количества Т-клеток-киллеров.

У мышей обнаружена человеческая версия гена APOE, варианта гена, который сильнее других связан с поздней стадией болезни Альцгеймера. Он также связан с воспалением головного мозга.

Команда также исследовала ткани человеческого мозга. У людей, умерших от трех различных заболеваний, связанных с тау-белком, было гораздо больше Т-клеток-киллеров, чем у людей без этих заболеваний, как в сером, так и в белом веществе головного мозга.

Прогрессирующая супрануклеарная паралич, болезнь Пика и кортикобазальная дегенерация – все это свидетельствовало об этом. Никто не доказал, что дендритные клетки действительно направляют эти Т-клетки туда. У людей эта связь до сих пор не подтверждена, и её изучение доказывается на мышах.

У этих мышей дендритные клетки так и не образовались ни на одном этапе их жизни. Тау-клубки появляются у людей в среднем возрасте, поэтому для разработки лекарства важно знать, насколько эффективно блокирование этих клеток на таком позднем этапе. Группа Хольцмана сейчас проводит этот эксперимент.

Что именно запускает этот процесс, пока неизвестно. По словам Хольцмана, поврежденные клетки мозга, вероятно, выделяют вещество, которое стекает в область шеи, где дендритные клетки помечают его как объект для атаки.

Команда Ху также каталогизировала фрагменты белков, которые клетки мозга демонстрируют иммунной системе, используя 50 мышей с тау-белком и 60 контрольных мышей. Фрагменты самого тау-белка чаще обнаруживались у мышей с тау-белком. Какой именно фрагмент провоцирует Т-клетки, пока не установлено.

«Именно их участие делает их достойными внимания», — сказал Хольцман. «Еще совсем недавно большинство людей, включая меня, не думали, что иммунный ответ вообще участвует в нейродегенеративных заболеваниях, вызванных накоплением белка в головном мозге. Тот факт, что эти дендритные клетки участвуют в развитии нейродегенеративных заболеваний, очень обнадеживает; мы показали, что они важны и что они являются потенциальной мишенью для будущей терапии».

Лекарства, воздействующие на Т-клетки, уже существуют для лечения других заболеваний, но не деменции. Остается неизвестным, может ли воздействие на эти иммунные клетки защитить человеческий мозг.