Митохондриальный белок в мозге регулирует потребление жиров с пищей и массу тела

Фото из открытых источников

Недавнее исследование, опубликованное в журнале The FASEB Journal, предоставляет доказательства того, что определенный митохондриальный белок в головном мозге помогает регулировать аппетит и массу тела в ответ на потребление жиров с пищей. Исследование показывает, что недостаток этого белка в определенной группе нейронов, контролирующих аппетит, приводит к увеличению потребления жиров и ожирению у мышей, причем этот эффект особенно выражен у самок.

«Я думаю, что важный вывод заключается в том, что мозг реагирует не только на количество съеденной пищи, но и по-разному в зависимости от типа потребляемой пищи», — сказал Сигенобу Мацумура из Департамента питания Осакского столичного университета. «Наше исследование предполагает, что митохондрии в определенной популяции нейронов, нейронах MC4R, важны для контроля аппетита к пищевым жирам и массы тела».

Рецептор меланокортина 4, часто сокращаемый как MC4R, — это сигнальный белок, расположенный в гипоталамусе, области мозга, которая регулирует чувство голода и энергетический баланс. Исследование 1997 года, опубликованное в журнале Cell, показало, что нарушение пути MC4R у мышей приводит к тяжелому ожирению и перееданию. Основываясь на этом, в обзоре 2019 года в журнале Trends in Molecular Medicine обсуждалось, как сигнальный путь MC4R является важной мишенью для лечения ожирения у человека.

Клетки головного мозга потребляют огромное количество энергии, поэтому они в значительной степени зависят от митохондрий — энергопроизводящих структур внутри клеток. Эти структуры постоянно сливаются и делятся, адаптируясь к метаболическим потребностям. Белок оптической атрофии 1, или OPA1, — это белок, который регулирует слияние внутренней митохондриальной мембраны и поддерживает её внутреннюю структуру.

Важность MC4R и митохондрий в метаболизме хорошо задокументирована, однако влияние пищевых жиров на эти клеточные процессы до конца не изучено. В обзоре 2022 года, опубликованном в Международном журнале молекулярных наук, подробно описано, как гормон эстроген регулирует слияние и деление митохондрий, что указывает на потенциальные биологические половые различия в реакциях на метаболический стресс. Этот пробел в знаниях побудил нынешнюю исследовательскую группу изучить, как OPA1 внутри нейронов MC4R реагирует на потребление жиров и влияет на массу тела у обоих полов.

«Нас интересовало, влияет ли тип потребляемой нами пищи на энергетический метаболизм нейронов и, если да, то насколько это важно для регуляции аппетита и массы тела», — пояснил Мацумура.

Сначала исследователи изучили, как пищевые жиры влияют на обычных мышей дикого типа. Восьминедельным мышам добровольно предоставили доступ к жидкому соевому маслу наряду со стандартным кормом. После шести недель такого режима кормления ученые исследовали мозг животных.

Исследователи обнаружили, что у самцов мышей наблюдалось 1,6-кратное относительное увеличение экспрессии гена OPA1 в гипоталамусе по сравнению с самцами, содержавшимися исключительно на стандартной диете. У самок мышей такого увеличения экспрессии OPA1 не наблюдалось. Клетки мозга обычно используют сахара в качестве топлива, поэтому такой генетический ответ, обусловленный липидами, является неожиданным результатом.

«Наиболее удивительным открытием стало то, что потребление жиров с пищей изменило экспрессию генов, связанных с митохондриями нейронов», — сказал Мацумура. «В целом, нейроны в основном используют углеводы в качестве источника энергии, и при увеличении потребления жирных кислот должна увеличиваться и активность митохондрий. Учитывая эти факты, мы не ожидали, что увеличение потребления жиров повлияет на экспрессию митохондриальных генов таким образом».

Затем команда генетически модифицировала мышей, чтобы у них отсутствовал белок OPA1 именно в нейронах, экспрессирующих MC4R. В течение нескольких месяцев они отслеживали массу тела и потребление пищи у этих мышей с нокаутированным геном, а также у обычных контрольных мышей. Используя специальные метаболические клетки, они также измеряли потребление кислорода животными, выделение углекислого газа и ежедневную физическую активность.

Даже при кормлении стандартным кормом мыши с нокаутированным геном OPA1 обоих полов постепенно становились тяжелее, чем контрольные животные. Заметные различия в весе начали проявляться примерно в возрасте 18-20 недель. В этот момент мыши с нокаутированным геном начали потреблять больше пищи, чем контрольные животные, что говорит о том, что OPA1 помогает этим нейронам правильно регулировать аппетит даже в отсутствие высококалорийной пищи.

Затем исследователи предложили другой группе восьминедельных мышей добровольно употреблять соевое масло. Контрольные мыши демонстрировали относительно стабильную динамику массы тела при употреблении масла. В отличие от них, мыши с нокаутом гена OPA1 потребляли больше соевого масла и страдали от прогрессирующего, быстрого ожирения. Это увеличение веса было особенно выражено у самок с нокаутом гена. К 22 неделям жизни средняя масса тела самок с нокаутом гена составляла почти 50 граммов, по сравнению с примерно 35 граммами у контрольных самок.

Полученные результаты меняют представление исследователей о наборе веса на клеточном уровне. «Я думаю, что одним из интересных моментов этого исследования является связь между пищевыми жирами, энергетическим метаболизмом нейронов и регуляцией аппетита», — отметил Мацумура. «Ожирение часто обсуждается в основном с точки зрения количества потребляемой пищи, но наши результаты показывают, что энергетический метаболизм определенных нейронов также может влиять на то, насколько сильно мозг реагирует на пищевые жиры».

Чтобы проверить, полностью ли нарушен сигнальный путь MC4R у этих генетически модифицированных мышей, исследователи вводили сетмеланотид — препарат, активирующий MC4R. После 24-часового голодания они вводили группам из шести-семи мышей либо плацебо, либо препарат и измеряли потребление пищи. У контрольных мышей и самцов мышей с нокаутированным геном препарат успешно подавлял потребление пищи в течение следующих четырех часов.

У самок мышей с нокаутированным геном эффект подавления аппетита сетмеланотидом был ослаблен. Это указывает на то, что потеря OPA1 сильнее нарушает метаболические процессы сигнализации MC4R у самок, а не просто полностью отключает рецептор. Исследователи также измерили экспрессию генов и обнаружили, что у самцов мышей, употреблявших соевое масло, наблюдались скоординированные изменения в генах, связанных с аппетитом. У самок мышей наблюдались гораздо менее последовательные генетические реакции на потребление жиров.

«Интересно, что мы обнаружили явные гендерные различия, что позволяет предположить, что механизмы, регулирующие потребление жиров с пищей, могут отличаться у мужчин и женщин», — добавил Мацумура. «Кроме того, наблюдаемые нами гендерные различия могут быть важны для понимания того, почему механизмы, лежащие в основе ожирения, могут различаться у мужчин и женщин».

Мышиные модели метаболизма не полностью воспроизводят метаболические расстройства у человека, а это значит, что эти механизмы требуют дальнейшей проверки. В исследовании использовался анализ тканей гипоталамуса для измерения экспрессии генов, что может маскировать незначительные изменения, происходящие в отдельных типах клеток.

«Самое важное замечание заключается в том, что эти результаты были получены на мышах, поэтому мы пока не знаем, действует ли тот же механизм у людей», — сказал Мацумура. «Мы также использовали соевое масло в качестве источника пищевых жиров, и еще предстоит определить, оказывают ли разные типы пищевых жиров одинаковое воздействие. Кроме того, мы еще не до конца понимаем механизм, ответственный за половые различия».

Необходимы дальнейшие исследования для выделения этих конкретных нейронов, чтобы получить точное представление об их внутреннем функционировании. «Мы хотели бы понять, как пищевые жиры регулируют OPA1 и функцию митохондрий в нейронах MC4R, и почему эта регуляция различается у мужчин и женщин», — объяснил Мацумура. «Нас также интересует, вызывают ли разные типы пищевых жиров разные реакции. В конечном итоге мы надеемся определить, имеет ли этот механизм отношение к ожирению у человека и может ли функция митохондрий помочь объяснить различия в реакции на лечение ожирения, направленное на MC4R».