Клетки рака толстой кишки могут изменять свою идентичность для метастазирования

Фото из открытых источников

Потеря GATA6 — фактора транскрипции, контролирующего включение и выключение генов, — может перепрограммировать клетки колоректального рака в более примитивные, адаптивные состояния, которые затем могут распространяться на печень и образовывать новые опухоли, как утверждают исследователи из Медицинского центра Вейлл Корнелл и Массачусетского технологического института (MIT). Понимание того, как раковые клетки приобретают способность к метастазированию, может открыть новые способы остановить этот смертельный процесс.

В нормальных условиях GATA6 действует как молекулярный «хранитель идентичности» для клеток, выстилающих кишечник, помогая поддерживать стабильное, четко определенное состояние. Однако исследование, опубликованное в журнале Cell Stem Cell, показало, что экспрессия GATA6 значительно снижена в метастазах в печени как у мышей, так и у пациентов с колоректальным раком, и что низкий уровень GATA6 коррелирует с худшими клиническими исходами. Лечение колоректального рака становится намного сложнее после метастазирования, которое является основной причиной смерти.

Многочисленные исследования были направлены на поиск генетических мутаций, вызывающих метастазирование в печень, но драйверные мутации обнаружены не были. «Мы обнаружили, что потеря GATA6 действует как критически важный переключатель, способный изменить раковые клетки в первичной опухоли с неметастатических на прометастатические», — сказал соавтор исследования Норихиро Гото из Вейлл Корнелла, один из руководителей исследования. «Наши результаты предполагают, что эпигенетические изменения могут играть более важную роль в развитии метастазирования в печень». В то время как генетические мутации изменяют фактическую последовательность ДНК, эпигенетические изменения включают или выключают гены, определяя, какие белки будут синтезированы.

«Как хирург, я лечила многих пациентов, которые скончались от множественных метастазов в печени, что и побудило меня к изучению механизмов их развития», — сказала соавтор исследования Саори Гото. «Я рада, что наши результаты приближают нас к разгадке основных механизмов и, надеюсь, к улучшению результатов лечения пациентов».

«Когда исследователи анализируют образцы пациентов с метастазами в печени, мы не можем уловить важные сигналы, возникающие на ранних стадиях метастатического процесса», — сказала Гото. Для решения этой проблемы его команда разработала инновационную лабораторную модель, выращивая органоиды, полученные из метастазов в печени — миниатюрные трехмерные скопления раковых клеток, имитирующие многие особенности опухолей. Они пересадили эти органоиды обратно в толстую кишку мышей, что привело к образованию более агрессивных опухолей, метастазирующих в печень. Несколько циклов этого процесса показали, как раковые клетки эволюционируют и приобретают способность к распространению.

Исследователи обнаружили, что потеря гена GATA6 в клетках колоректального рака индуцирует клеточную пластичность — способность клетки изменять свою идентичность и поведение. В результате опухолевые клетки перенимают альтернативные генные программы, которые превращают их в гибкие, похожие на эмбрион клетки, способные перемещаться по кровотоку и колонизировать отдаленные органы. Обычно организм использует этот процесс клеточной трансформации для заживления ран или адаптации к стрессу, но в данном случае он может способствовать метастазированию.

Одной из характерных черт этой пластичности является появление клеток, лишенных маркера кишечных стволовых клеток LGR5. Предыдущие исследования показали, что LGR5-отрицательные клетки могут инициировать метастазы в печени. Исследователи продемонстрировали, что подавление GATA6 запускает переключение раковых клеток с LGR5-положительных на LGR5-отрицательные, которые обладают признаками, сходными с клетками плода, и способностью к метастазированию. И наоборот, восстановление GATA6 — или активация связанных молекулярных путей — может снизить способность клеток колоректального рака к метастазированию.

«Когда мы генетически удаляем ген GATA6, частота и количество метастазов в печени у мышей значительно увеличиваются, при этом практически не влияя на рост первичной опухоли», — сказала Гото. Исследователи предполагают, что метастазирование обусловлено специфическими переходами клеточных состояний, а не размером опухоли или скоростью ее роста.

Данное исследование предполагает, что GATA6 может служить биомаркером риска метастазирования. Опухоли с низким уровнем GATA6 могут с большей вероятностью содержать клетки, способные переходить в прометастатическое состояние, что может помочь выявить пациентов, нуждающихся в более тщательном наблюдении и более агрессивном лечении.

В работе также подчеркивается потенциальный терапевтический подход, который стабилизирует клеточную идентичность или предотвращает переход раковых клеток в гибкие, прометастатические состояния. Задача будет заключаться в терапевтическом воздействии на пластичность без нарушения процессов восстановления тканей, которые основаны на аналогичных программах, сказал Гото.

В будущих исследованиях будет предпринята попытка выявить уникальные слабые места раковых клеток с дефицитом GATA6, которые можно было бы использовать в качестве мишени для новых методов лечения. Исследователи также изучат, как микроокружение опухоли, включая взаимодействие с иммунными клетками и специфическими для печени сигналами, может влиять на клеточные трансформации в доклинических моделях.

«Помимо лечения первичных опухолей, нам необходимо найти стратегии, направленные на механизм метастазирования в печень», — сказала Гото. «Наше исследование — шаг к разработке методов лечения, которые блокируют распространение рака на самых ранних стадиях».