Ученые выяснили, почему заболевания кишечника повышают риск рака толстой кишки

Фото из открытых источников

Биопсия толстой кишки у людей с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых впоследствии развивается рак, постоянно выявляет одну и ту же неожиданную особенность. Нейтрофилы, белые кровяные клетки, которые обычно устремляются на борьбу с инфекциями, плотно скапливаются вокруг ранних опухолевых клеток в тканях, где им не положено накапливаться.

Откуда брались эти клетки и что побуждало их к такому большому количеству, оставалось одним из самых сложных и неразрешенных вопросов в этой области. Новое исследование показало, что сигнал исходил непосредственно из костного мозга, который реагировал на указания воспаленного кишечника. Результаты исследования опубликованы в журнале Immunity.

Работа началась с белка под названием TL1A, который обнаруживается в воспаленном кишечнике людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника.

Исследователям уже было известно о связи TL1A с обострениями и ростом опухолей, но как именно она связывает эти два процесса, оставалось невыясненным. Фармацевтические компании годами пытались найти TL1A.

В настоящее время у трех из них есть антитела, проходящие клинические испытания для лечения болезни Крона и язвенного колита, и предварительные результаты выглядят обнадеживающими. Ни одна из этих программ изначально не ставила перед собой цель бороться с раком.

Руководителем группы был Рэнди Лонгман, гастроэнтеролог, возглавляющий Центр воспалительных заболеваний кишечника имени Джилл Робертс в Медицинском центре Вейлл Корнелл. Его группа создала мышей с активированным и неактивным сигналом TL1A, вызвала воспаление кишечника у обеих групп и обнаружила, что опухоли развивались только у мышей с активным сигналом TL1A.

Внутри воспаленной толстой кишки TL1A воздействовал на определенную группу иммунных клеток в стенке кишечника. При активации эти клетки выделяли химический сигнал, который распространялся по кровотоку в костный мозг, давая ему команду на выработку большего количества нейтрофилов.

Этот сигнал вызвал своего рода производственную катастрофу. Вновь образовавшиеся белые кровяные клетки хлынули из костного мозга и направились прямо к толстой кишке.

В более ранних исследованиях было выявлено множество иммунных клеток, участвующих в развитии рака, вызванного воспалительными заболеваниями кишечника, однако, согласно обзору 2021 года, этот процесс передачи инфекции из кишечника в костный мозг оставался неясным.

Установление связи между химическим сигналом и реакцией костного мозга позволило связать два биологических компонента, которые исследователи в основном изучали изолированно.

Нейтрофилы впервые появляются при возникновении инфекции. Они убивают бактерии, очищают поврежденные ткани и в остальном остаются немногочисленными. Биопсия здоровой толстой кишки не выявит их в большом количестве.

У мышей с мутацией гена TL1A биопсия выглядела совсем иначе. Нейтрофилы плотно прилегали к слизистой оболочке и скапливались вокруг ранних очагов опухоли. У мышей без сигнализации TL1A также наблюдалось привлечение некоторого количества нейтрофилов, но в гораздо меньшем количестве, и их костный мозг никогда не подавал сигнал тревоги.

По всей видимости, это было не просто совпадение. Нейтрофилы присутствовали не просто в большем количестве. По всей видимости, они наносили повреждения, которые со временем создают предпосылки для развития опухолей.

Эти иммунные клетки кишечника не только призывали нейтрофилы. По всей видимости, этот процесс также перепрограммировал их. Каждый из них попал в толстую кишку с измененным паттерном активности генов, включая гены, которые, согласно предыдущим исследованиям, связаны с возникновением и ростом опухолей.

До этого исследования никто не идентифицировал этот промежуточный этап. Известно, что нейтрофилы выделяют реактивные молекулы, способные повреждать ДНК в соседних клетках кишечника.

Новым было открытие того, что они могут поступать уже перепрограммированными для поддержания роста опухоли. Чтобы проверить, могут ли одни только нейтрофилы вызывать этот эффект, команда добавила дополнительные нейтрофилы мышам с опухолями кишечника.

В результате этого раковые клетки развивались быстрее. Это усилило связь между TL1A и ростом опухолей. Исследователи также изучили биопсийные образцы тканей 12 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, в том числе девяти с дисплазией — предраковым изменением клеток толстой кишки, и трех без нее.

Нейтрофильный паттерн наблюдался только в группе пациентов с дисплазией. Некоторые из этих пациентов получали экспериментальное лечение, блокирующее TL1A. В образцах тканей наблюдалась более низкая активность гена, способствующего развитию опухолей. Данные, полученные на людях, указывали в том же направлении, что и результаты исследований на мышах.

Ведущий автор статьи Сильвия Пирес из лаборатории Лонгмана отметила, что связь между кишечником и костным мозгом позволяет рассматривать ВЗК как системное заболевание, а не как заболевание, ограниченное только кишечником. Такой более широкий взгляд может помочь в разработке более целенаправленных методов лечения. Это открытие соответствует уже формирующейся фармацевтической отрасли.

Несколько компаний проводят поздние стадии клинических испытаний блокирующих TL1A антител для лечения ВЗК, а одно исследование фазы 2b было расширено и теперь включает другие воспалительные заболевания.

Эти препараты были разработаны для подавления воспаления, а не для предотвращения рака. Новые результаты позволяют предположить, что они могут выполнять обе функции. Блокирование TL1A может нарушить цепочку «кишечник-костный мозг», включая ту, которая привлекает клетки, способствующие развитию опухолей, в толстую кишку. Существующие препараты от ВЗК не обеспечивают такого двойного эффекта.

Биологические препараты и иммуносупрессанты облегчают симптомы, но не меняют траекторию развития рака напрямую. Пациенты по-прежнему полагаются на колоноскопию для выявления опухолей после их образования.

Воспаление связывают с раком толстой кишки уже почти 80 лет, начиная с публикации в 1949 году статьи о хроническом язвенном колите и связанной с ним карциноме.

Исследователи в основном описывали эту связь в общих чертах, рассматривая такие механизмы, как повреждение ДНК, нарушение целостности кишечного барьера и микробные нарушения.

В новой работе названы клетки, сигнал и белые кровяные клетки, наносящие ущерб. В клинических испытаниях блокаторов TL1A теперь можно включать в оценку конечных точек, связанных с колоректальным раком, наряду с измерением симптомов.

Пациентов, у которых обострения неоднократно вызывают экстренную реакцию костного мозга, следует пометить для более тщательного наблюдения.

Группа исследователей из Лонгмана сейчас задается вопросом, могут ли более ранние, менее значительные воздействия того же химического сигнала повысить чувствительность костного мозга к ВЗК, и можно ли начать профилактику гораздо раньше.