Рассеянный склероз может приводить восстановительные клетки к состоянию стресса

Фото из открытых источников

На протяжении многих лет ученые пытались объяснить, почему при рассеянном склерозе восстановление миелина останавливается, даже когда присутствуют необходимые клетки. Восстанавливающие клетки достигают поврежденных нервных волокон и остаются там — подготовленные, но неактивные.

Новое исследование из Финляндии теперь предлагает ответ. Глубоко внутри этих заблокированных клеток находится сигнал тревоги, предназначенный для отключения после того, как кризисная ситуация длится так долго, что блокирует весь процесс восстановления. Результаты исследования опубликованы в журнале Molecular Therapy.

Рассеянный склероз (РС) разрушает миелиновые оболочки нервных волокон, нарушая передачу и прием сигналов нейронами. В результате возникают проблемы со зрением, усталость, потеря подвижности и другие симптомы, которые могут стать необратимыми.

Современные лекарства успокаивают иммунную систему, которая и вызывает повреждения, но не могут восстановить утраченное. Этот пробел наиболее велик при прогрессирующем рассеянном склерозе, когда небольшие нарушения накапливаются в течение многих лет.

В головном мозге действительно есть клетки, способные восстанавливать ткани и реагировать на повреждения. У здоровых взрослых людей миелин может восстановиться в течение нескольких месяцев.

При рассеянном склерозе, особенно на поздних стадиях заболевания, этот процесс останавливается. Более ранние исследования показали, что клетки, участвующие в восстановлении, скапливаются в поврежденных участках, не завершая работу.

В клетках есть внутренний сигнал тревоги, который срабатывает, когда белки начинают вести себя неправильно. Ученые называют это реакцией на неправильное сворачивание белков. Задача этой реакции — замедлить производство белков, исправить деформированные и дать клетке время на восстановление. Затем она отключается.

В очагах рассеянного склероза это не так. Хроническое воспаление поддерживает его активность, и клетки, находящиеся в этом длительном состоянии, могут никогда не созреть до той формы миелина, которая необходима мозгу для его образования.

Исследователи подозревали эту динамику на протяжении многих лет. Клетки расположены глубоко в мозге, и их трудно наблюдать непосредственно в живых тканях, что делало картину лишь косвенной.

Тапани Коппинен из Хельсинкского университета посвятил этому вопросу много лет. Его группа, возглавляемая Мерьей Воутилайнен, сосредоточилась на белке под названием MANF.

MANF — это один из естественных механизмов отключения стрессового сигнала в организме. Ранее он уже показал многообещающие результаты в исследованиях болезни Паркинсона, инсульта и диабета, каждый раз снижая интенсивность длительных стрессовых реакций. Однако инъекция полноразмерного MANF в качестве лекарственного средства не помогает мозгу. Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению этой молекулы.

Команда создала меньший фрагмент MANF — только заднюю часть белка — и назвала его C-MANF. Инъекции C-MANF под кожу достигали центральной нервной системы мышей. Это был шаг, который ранее не удавалось предпринять в этой области.

В мышиной модели рассеянного склероза у животных, подвергшихся лечению, наблюдалось более выраженное восстановление двигательной функции и меньшая потеря миелина в спинном мозге. При этом снижалась воспалительная активность микроглии и астроцитов — двух типов клеток, усиливающих повреждение.

Препарат действовал без прямого введения в мозг. Именно этот аспект необходимо будет проработать в любой будущей терапии.

C-MANF также способствовал восстановлению миелина в срезах мозга, культивируемых в живых клетках. В этой установке исследователи могут наблюдать за восстановлением миелина в режиме реального времени.

Более высокие дозы давали более сильный эффект. Отдельная блокировка пути стрессовой реакции отключала усиление эффекта, что позволяло точно определить механизм действия препарата.

В клетках C-MANF позволял кратковременному стрессовому сигналу тревоги срабатывать нормально. Длительная версия – та, которая может заблокировать клетки, участвующие в восстановлении, – отключалась.

В отдельной статье была обнаружена аналогичная закономерность неконтролируемой стрессовой активности в клетках, участвующих в восстановлении после рассеянного склероза у человека.

Наиболее убедительные доказательства были получены на животных, у которых был удален собственный ген MANF. У этих мышей развивался нормальный миелин – развитие выглядело нормально.

Но когда исследователи ввели токсин, разрушающий миелин в головном мозге, мыши не смогли восстановиться. Их восстановительные клетки не возобновили свою работу.

Результат подтвердил то, что в этой области лишь предполагали. MANF, по-видимому, является собственным механизмом организма для восстановления повреждений миелина, а не просто полезным кандидатом на роль лекарственного препарата.

Удалите переключатель, и процесс ремонта прекратится, даже если клетки присутствуют и повреждение относится к тому типу, который обычно заживает. Возможно, наконец-то удалось обнаружить собственный механизм организма, отвечающий за восстановление поврежденного миелина.

Компактная версия этого переключателя, размером с лекарственный препарат, может выполнять свою работу вне центральной нервной системы — той части, которая всегда ставила в тупик предыдущих кандидатов.

Врачи, лечащие прогрессирующий рассеянный склероз, при котором стандартные иммунодепрессанты часто оказывают ограниченную помощь, могут получить инструмент, направленный на борьбу с самими повреждениями.

Наибольшую выгоду получат пациенты на поздних стадиях заболевания, у которых в настоящее время мало вариантов лечения по мере роста инвалидности. Коппинен – докторант в области фармакологии Хельсинкского университета и ведущий автор исследования – прокомментировал полученные результаты.

«Наши результаты могут помочь в исследовании патогенетических механизмов рассеянного склероза, которые препятствуют ремиелинизации», — сказал Коппинен.

Впереди еще клинические испытания на людях. Более ранние исследования, в которых тестировались аналогичные препараты, воздействующие на стрессовые реакции, продвинули одного из кандидатов на стадию клинической оценки, но ни один из них пока не показал успеха на людях.

Тем не менее, вопрос, который годами витал над этой областью, перешел из разряда теоретических в разряд проверяемых.