Рак поджелудочной железы может обладать странной смертельной зависимостью

Фото из открытых источников

Когда энергетический механизм клетки выходит из строя, клетка должна его уничтожить. Это базовая клеточная «уборка» — поврежденные митохондрии помечаются, перерабатываются и заменяются. Опухоли поджелудочной железы так не поступают. Их клетки заполнены скомканными, дисфункциональными митохондриями, которые давно должны были быть удалены.

Ученые замечали это годами, но не могли объяснить, почему рак удерживает так много сломанных механизмов. Новое исследование только что это выяснило — и ответ оказался страннее, чем кто-либо ожидал. Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Рак поджелудочной железы у большинства пациентов приводит к смерти в течение года после постановки диагноза. Стандартная химиотерапия лишь незначительно замедляет прогрессирование заболевания, и в большинстве случаев заболевание распространяется до появления каких-либо симптомов.

Исследователи десятилетиями изучали биологические особенности рака, пытаясь найти слабое место, которое можно было бы использовать в лекарственных препаратах.

Предыдущие исследования резистентности к лечению неизменно приводят к одному и тому же тупику – опухолевые клетки адаптируются, используют ресурсы окружающей среды и продолжают существовать. Это упрямство заставило ученых глубже изучать сами клетки, разыскивая внутреннюю зависимость, которую болезнь не может легко обойти.

Последний ответ пришел из неожиданного места: из-за неисправности собственного энергетического механизма клетки. 

Здоровые клетки функционируют за счет митохондрий. Эти крошечные структуры извлекают энергию из питательных веществ и перекачивают ее в остальную часть клетки. Без работающих митохондрий клетка голодает. В клетках рака поджелудочной железы они тоже есть, но те, что находятся внутри опухолей, выглядят поврежденными. Смятые внутренние мембраны. Нарушенная структура.

Ученые называют их «митохондриями-призраками», потому что они сохраняются в клетках гораздо дольше, чем это должно было произойти после того, как клетки должны были бы их расщепить и переработать.

В течение многих лет исследователи обнаруживали эти органеллы-призраки в образцах опухолей и задавались вопросом, почему быстрорастущая раковая клетка их сохраняет. Клетка платила за это цену, но за что?

Дарио Альтьери, президент и генеральный директор Института Вистара, годами разбирался в этой загадке. Вместе с коллегами из Онкологического центра и научно-исследовательского института Хелен Ф. Грэм при ChristianaCare его команда выявила причину повреждения — один конкретный белок.

Mic60 – это каркас, удерживающий внутреннюю митохондриальную мембрану в плотно сложенном состоянии. Именно эта архитектура обеспечивает процесс производства энергии. При снижении уровня Mic60 складки разрушаются, и мембрана начинает протекать. Образцы опухолей поджелудочной железы у пациентов показали резкое снижение уровня Mic60 по сравнению со здоровой тканью поджелудочной железы.

Внутри поврежденных митохондрий клетка незаметно производила двухцепочечную РНК. Именно такие молекулы обнаруживаются при проникновении вируса — это сигнал тревоги организма при инфекции.

Здоровые митохондрии удерживают эту РНК за внутренней мембраной. Как только Mic60 разрушается, герметичность нарушается, и РНК вытекает внутрь клетки. Таким образом, защитная система клетки реагирует на это. Два сенсорных белка, TLR3 и RIG-I, обнаруживают просочившуюся РНК и запускают иммунный сигнал тревоги.

Более ранние исследования задокументировали подобную реакцию поврежденных митохондрий, но не при раке и не в качестве собственного сигнала роста опухоли.

«Известно, что митохондрии могут высвобождать двухцепочечную РНК и вызывать воспаление, но не при раке и не в качестве фактора, способствующего развитию рака», — сказал Альтьери.

Клетка использовала воспаление как предупреждающий сигнал, по сути, крича о том, что что-то не так. В клетках рака поджелудочной железы же оно стало топливом. По-видимому, опухолевые клетки функционировали под воздействием этого воспалительного сигнала, используя его для стимуляции роста опухоли и поддержания метаболизма, основанного на постоянном стрессе.

Сигнал прерывался, и раковые клетки погибали. Здоровые клетки, с неповрежденным Mic60 и неактивными митохондриями, в нем не нуждались и оставались невредимыми.

«Для пациентов с раком поджелудочной железы возможности лечения остаются слишком ограниченными, а прогноз слишком часто оказывается катастрофическим», — сказал соавтор исследования Николас Петрелли. «Что делает это открытие таким захватывающим, так это то, что оно указывает на реальную уязвимость самого рака — уязвимость, которую мы, возможно, сможем использовать в терапевтических целях».

Команда исследователей протестировала соединения, блокирующие сенсор TLR3 и связанный с ним сигнальный партнер TRAF6.

В лабораторных условиях клетки рака поджелудочной железы погибали. Соседние здоровые клетки оставались живыми — необычная избирательность для противоракового препарата. У мышей с опухолями поджелудочной железы лечение остановило рост опухоли без явных токсических эффектов. Зависимость рака от собственного воспаления стала причиной его гибели.

Альтьери заявил, что полученные результаты были неожиданными.

«Идея о том, что снижение уровня структурного белка может играть роль в превращении поврежденных митохондрий в центры передачи сигналов стрессового ответа, что приведет к очень мощной воспалительной реакции, — это было совершенно неожиданно», — сказал он. «Мы понятия не имели, что такое возможно».

До этого исследования никто не связывал поврежденные митохондрии, вытекшую РНК и собственное воспаление раковых клеток в единую цепочку.

Эта связь была видна в образцах опухолей пациентов и могла быть нарушена с помощью целенаправленного медикаментозного лечения в экспериментах на животных. Препараты, воздействующие на TLR3 и TRAF6, уже существуют для лечения других заболеваний, что может ускорить их внедрение в клиническую практику.

Вероятно, тот же самый нарушенный цикл лежит в основе развития других опухолей, содержащих «призрачные» митохондрии, поскольку лежащее в основе повреждение белков проявляется в раковых заболеваниях не только поджелудочной железы.

Теперь у исследований рака поджелудочной железы есть конкретная цель и направление, которому можно следовать.