Эпигенетический атлас показывает, что мозг стареет неравномерно

Фото из открытых источников

Исследователи из Института Салка создали самый подробный на сегодняшний день атлас эпигенетических изменений, происходящих в отдельных клетках с возрастом.

Нейродегенеративные заболевания, к которым относятся демиелинизирующие заболевания, болезни паркинсонического типа и деменции, поражают более 57 миллионов человек во всем мире, и ожидается, что это число будет удваиваться каждые 20 лет. 

Возраст, как правило, является наиболее важным фактором риска нейродегенеративных заболеваний, однако механизмы влияния старения на прогрессирование заболевания остаются неясными. 

«Одна из причин заключается в том, что мозг невероятно сложен и содержит множество различных типов клеток, которые могут стареть совершенно по-разному», — сказал соавтор исследования профессор Джозеф Экер из Института Салка. 

Старение можно охарактеризовать молекулярными признаками; среди них хроническое воспаление, митохондриальная дисфункция, геномная нестабильность, нарушение протеостаза и эпигенетические изменения связаны с патологией нейродегенеративных заболеваний.

В предыдущих исследованиях молекулярных механизмов старения мозга использовался массовый анализ клеток мозга, что приводит к потере специфичности по типу клеток, или же основное внимание уделялось вкладу конкретного признака старения. 

Однако новый атлас отражает процесс старения мозга мыши в зависимости от типа клеток и области мозга, а также показывает, как со временем изменяются метилирование ДНК, структура генома и активность генов. 

«Благодаря интеграции данных о метилировании ДНК отдельных клеток, архитектуре хроматина и пространственной транскриптомике мы можем начать понимать, как регуляторный ландшафт генома эволюционирует с возрастом и какие клетки наиболее уязвимы», — пояснил Экер. 

С помощью пространственного транскриптомного анализа было получено около 900 000 клеток, а для создания атласа, представляющего 36 различных типов клеток головного мозга и 8 областей мозга, было проведено профилирование более 200 000 отдельных клеток на предмет метилирования и конформации хроматина.

«Один из важных вопросов заключался в том, стареют ли разные области мозга с разной скоростью, поскольку мы знаем, что определенные способности, такие как рабочая память, как правило, ухудшаются быстрее с возрастом», — добавила соавтор исследования профессор Маргарита Беренс из Института Салка. 

Экер, Беренс и их коллеги уже получили новые данные о старении мозга благодаря своему атласу. 

«Больше всего нас удивило, насколько неравномерно происходит старение в разных отделах мозга. Даже при изучении одного и того же типа клеток признаки старения могут существенно различаться в зависимости от их расположения», — сказал Экер. «Например, возбуждающие нейроны в зубчатой извилине демонстрировали гораздо более сильные признаки старения в передней части гиппокампа, чем в задней». 

Это открытие подчеркивает вариативность воздействия старения на клетки и акцентирует внимание на влиянии анатомического контекста. 

«Это может быть связано со старением соседних регионов с аналогичной скоростью, но этот вопрос требует дальнейшего уточнения», — отметила Беренс. 

Взаимосвязь областей мозга особенно заметна при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона, пояснила Беренс. «Гибель одной группы нейронов приводит к нарушению работы всей нейронной сети, а затем к тремору и когнитивным нарушениям, которые мы наблюдаем у пациентов». 

Понимание того, как различные типы клеток в конкретных областях мозга влияют на старение и нейродегенеративные заболевания, позволяет получить более детальные знания, которые могут расширить спектр потенциальных методов лечения. 

Традиционно нейродегенеративные заболевания рассматривались как «нейроноцентрические», но в последнее время исследования сместились в сторону изучения того, как глиальные клетки — ненейрональные клетки, поддерживающие и защищающие нейроны, — формируют уязвимость нейронов к старению. 

«Нас также поразило, насколько сильно некоторые популяции глиальных клеток изменяются с возрастом», — сказал Экер. «Клетки, такие как олигодендроциты и их предшественники, продемонстрировали обширную эпигенетическую перестройку, что подтверждает идею о том, что биология глиальных клеток играет центральную роль в старении мозга». 

«Одним из неожиданных результатов нашего исследования стало усиление границ топологических доменов в процессе старения, а также повышение доступности сайтов связывания CTCF», — сказал Экер. 

Границы топологически ассоциированных доменов (TAD) имеют решающее значение для нормального функционирования генома — они разделяют геном на хроматиновые участки, определяющие места взаимодействия регуляторных последовательностей. 

«Когда эти границы становятся сильнее, они могут эффективно изолировать гены от регуляторных элементов, которые обычно влияют на их экспрессию. Это означает, что трехмерная структура самого генома может меняться с возрастом», — объяснил Эккер. «Эти структурные изменения могут иметь далеко идущие последствия для регуляции генов, особенно для генов, которые зависят от дальних регуляторных взаимодействий для поддержания надлежащей экспрессии в клетках головного мозга». 

Исследователи установили, что «прыгающие гены», также называемые транспозабельными элементами, значительно изменяются с возрастом.

Транспозоны — это повторяющиеся последовательности ДНК, перемещающиеся по геному. Обычно их активность жестко регулируется эпигенетическими механизмами, такими как метилирование или ремоделирование хроматина, которые поддерживают их в подавленном состоянии. Однако с возрастом многие транспозоны теряют метилирование, а некоторые становятся транскрипционно активными. 

«Их активация может дестабилизировать геном или запустить механизмы врожденного иммунитета. В головном мозге эти процессы могут способствовать воспалению и другим признакам клеточного старения, потенциально связывая эпигенетический дрейф с функциональным ухудшением», — сказал Эккер. 

Исследователи также разработали модель глубокого обучения, которая прогнозирует возрастные изменения экспрессии генов, что позволит создавать вычислительные модели, объясняющие, как эпигенетические изменения приводят к изменениям транскрипции.

Атлас находится в открытом доступе в интернете. 

«Мы надеемся, что эти инструменты помогут выявить регуляторные механизмы, обуславливающие уязвимость стареющих клеток головного мозга, и укажут на новые терапевтические стратегии», — заявил Джозеф Экер. 

Атлас также может быть использован для понимания типов клеток или регуляторных путей, участвующих в старении человеческого мозга, а также для установления связи между изменениями в регуляции генов и изменениями в экспрессии генов и архитектуре хроматина. 

«В более широком смысле, мы надеемся, что это поможет выявить, почему некоторые популяции клеток головного мозга особенно уязвимы в процессе старения и как эта уязвимость способствует развитию нейродегенеративных заболеваний», — сказал Эккер.