Болезнь Альцгеймера может начинаться с воспаления кожи, легких или кишечника

Долгое время считалось, что болезнь Альцгеймера возникает в головном мозге, но углубленный геномный анализ предполагает, что первоначально она может быть вызвана воспалением в отдаленных органах, таких как кожа, легкие или кишечник, — возможно, за десятилетия до того, как у человека начнет ухудшаться память. Новое исследование было опубликовано в medRxiv.

Такое радикальное переосмысление болезни может объяснить, почему лекарства от болезни Альцгеймера до сих пор были неудовлетворительными, поскольку они действуют слишком поздно в процессе заболевания. Вместо этого нам, возможно, следует перенаправить наши усилия на борьбу с воспалением в других частях тела.

«Как нейробиологи, мы, как правило, очень сосредоточены на головном мозге, но это исследование действительно проливает свет на тот факт, что головной мозг не отделен от остального тела, и когда происходят изменения в остальном теле, это влияет на функционирование головного мозга», — говорит Донна Уилкок из Университета Индианы, которая не принимала участия в исследовании. «Хотя болезнь Альцгеймера — это заболевание головного мозга, при изучении механизмов её развития необходимо учитывать весь организм».

Чтобы исследовать генетические основы болезни Альцгеймера, Сезар Кунья из Центра фундаментальных метаболических исследований Фонда «Ново Нордиск» в Дании и его коллеги изучили генетические данные более чем 85 000 человек с этим заболеванием и 485 000 человек без него из Европейского биобанка болезни Альцгеймера и деменции. Они также проанализировали активность генов в 5 миллионах отдельных клеток из 40 областей тела и 100 областей головного мозга.

В рамках этого углубленного исследования ученые изучили 1000 генов с вариантами, повышающими риск развития болезни Альцгеймера. К их удивлению, эти варианты оказались гораздо менее заметны в головном мозге, чем в других органах, таких как кожа, легкие, пищеварительная система и селезенка, а также в различных типах иммунных клеток, циркулирующих в крови. «Я продолжал смотреть на график, и он казался неправильным, потому что экспрессия этих генов в отдельных клетках мозга была крайне низкой», — говорит Кунья. «Но мы провели дополнительные анализы, и чем больше мы изучали этот вопрос, тем больше понимали, что на самом деле они находятся не в мозге, а в основном в других частях тела».

Многие из этих генов риска болезни Альцгеймера, как известно, участвуют в регуляции иммунной системы. Более того, они, как правило, наиболее распространены в барьерных тканях — таких как кожа, легкие и кишечник, — которые регулярно защищают от микробов, токсинов и аллергенов, вызывая воспалительные реакции. Это указывает на то, что болезнь Альцгеймера может фактически начинаться с воспаления в этих органах, не относящихся к мозгу, известных как периферические органы, говорит Кунья. Определенные генетические варианты могут влиять на степень периферического воспаления и на то, повлияет ли оно на мозг, добавляет он. Если это так, то люди с семейным анамнезом болезни Альцгеймера, унаследовавшие эти генетические варианты, могут быть более восприимчивы к развитию болезни Альцгеймера в ответ на инфекцию или другое воспалительное событие.

Интересно, что команда обнаружила наиболее высокую экспрессию этих генных вариантов у людей в возрасте от 55 до 60 лет, что предполагает, что воспаление в этот период с наибольшей вероятностью приводит к болезни Альцгеймера. Это подтверждается многолетним исследованием на Гавайях, которое показало, что мужчины с повышенными маркерами воспаления в крови в возрасте около 50 лет с большей вероятностью заболевали болезнью в возрасте 70-80 лет. «Воспаление легких может возникнуть из-за вирусной инфекции в 55 лет, и это может привести к болезни Альцгеймера 30 лет спустя. Но мы пока не знаем почему, поэтому в этой головоломке есть очень важная часть, которая еще не разгадана», — говорит Кунья.

Резанур Рахман из Медицинского исследовательского института QIMR Berghofer в Австралии и его коллеги недавно обнаружили, что генетические варианты, связанные с болезнью Альцгеймера, по-видимому, сосредоточены в коже и легких. Но для доказательства того, что они действительно играют функциональную роль в развитии этого заболевания, необходимы дополнительные исследования, говорит Рахман. «Связь не означает причинно-следственную связь».

Тем не менее, эти результаты дополняют ряд новых исследований, показывающих, что люди с различными воспалительными заболеваниями, включая экзему, герпес, пневмонию, заболевания десен, болезнь Лайма, сифилис, диабет, высокое кровяное давление и кишечные инфекции, с большей вероятностью заболеют болезнью Альцгеймера в будущем. Эта связь особенно сильна, если воспаление возникает в среднем возрасте, примерно от 45 до 60 лет, что согласуется с наблюдениями Куньи и его команды.

В прошлом мозг считался иммунопривилегированным органом, не подверженным воспалительным процессам, происходящим в других частях тела, говорит Брайс Виссел из больницы Святого Винсента в Сиднее, Австралия. Виссел и его коллеги были одной из первых групп, предположивших, что воспаление является причиной болезни Альцгеймера, что в то время не получило широкого признания, но теперь несколько групп показали, что периферическое воспаление в ответ на инфекции или травмы действительно может влиять на мозг.

Во время воспаления активируются иммунные клетки и высвобождаются сигнальные белки, такие как цитокины, которые, как теперь известно, проникают из крови в мозг. В неопубликованных исследованиях Виссел и его коллеги показали, что цитокины могут активировать процессы, повреждающие связи между клетками мозга, что может быть предшественником проблем с памятью.

В то же время исследования других групп показали, что гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым с возрастом, что может способствовать более глубокому проникновению воспалительных цитокинов и иммунных клеток из крови в мозг. Это может объяснить, почему воспаление, по-видимому, представляет большую проблему в среднем возрасте, чем в молодости, говорит Кунья.

В настоящее время преобладающее понимание болезни Альцгеймера заключается в том, что она вызвана накоплением неправильно свернутых бета-амилоидных и тау-белков в головном мозге. Однако лекарства, которые выводят эти белки, имели ограниченный успех, что указывает на то, что их накопление является реакцией на заболевание, а не его фундаментальной причиной. «Проблема в том, что мы пытались лечить конечный результат заболевания», — говорит Кунья.

Это похоже на ошибки, которые ранее были допущены в области лечения ожирения, говорит он. В прошлом препараты от ожирения разрабатывались для непосредственного воздействия на избыточную жировую ткань, но они не работали. Затем геномные исследования показали, что варианты, связанные с ожирением, как правило, более активно экспрессируются в головном мозге, вызывая нарушение регуляции аппетита и энергетического баланса. Это привело к разработке компанией Novo Nordisk препарата для снижения веса, который модулирует мозговые пути, снижая аппетит.

Если болезнь Альцгеймера действительно вызвана периферическим воспалением, нам потребуется применять другие подходы к ее лечению, говорит Кунья.

Одно из многообещающих направлений заключается в том, что вакцинация в среднем возрасте, по-видимому, защищает от болезни Альцгеймера. Недавнее исследование в Калифорнии показало, что у взрослых, получивших обе дозы вакцины против опоясывающего лишая (рекомендуемой для всех лиц старше 50 лет в США), вероятность развития болезни Альцгеймера к 65 годам и старше была примерно на 50 процентов ниже. Другое исследование показало, что у людей в возрасте 50 лет и старше, получивших вакцину БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) в качестве лечения рака мочевого пузыря, риск развития болезни Альцгеймера был на 20 процентов ниже.

Всё больше данных свидетельствует о том, что может существовать два отдельных типа самого быстрорастущего в мире неврологического заболевания. Может ли это новое понимание привести к столь необходимым новым методам лечения?

Возможно, это связано с тем, что вакцины стимулируют стареющую иммунную систему и, таким образом, уменьшают воспаление. «В 55 лет, возможно, нам нужно встряхнуть иммунную систему и сказать: „Эй, ты должен проснуться, тебе всё ещё нужно работать“», — говорит Уилкок. «Потому что обычно мы делаем все прививки ещё в детстве».

Помимо вакцин, существует ряд других мер, которые, как было показано, снижают воспаление и защищают от болезни Альцгеймера. К ним относятся средиземноморская диета, ограничение потребления алкоголя, физические упражнения, отказ от курения, а также снижение артериального давления и уровня холестерина.

Кунья говорит, что сейчас задача состоит в том, чтобы убедить других нейробиологов рассматривать периферическое воспаление как потенциальный фактор, способствующий развитию болезни Альцгеймера в головном мозге. «На конференциях мне говорили: „Если вы не изучаете амилоид, вы не изучаете болезнь Альцгеймера“, — говорит он. — Очевидно, что если вы занимаетесь изучением амилоида 30 или 40 лет, вам будет трудно изменить свою точку зрения».