Выявлены варианты генов малых РНК, являющиеся причиной пигментного ретинита

Международная группа исследователей выявила ранее малоизученную генетическую причину пигментного ретинита, показав, что у некоторых пациентов заболевание обусловлено не дефектами в генах, кодирующих белки, а незначительными изменениями в малых молекулах РНК, необходимых для обработки генов.

Полученные результаты могут улучшить показатели диагностики и повлиять на будущие терапевтические стратегии.

Пигментный ретинит — это генетическое заболевание, приводящее к прогрессирующей потере зрения, обычно начинающейся с ночной слепоты и сужения поля зрения. По оценкам, им страдают около 2 миллионов человек во всем мире. Несмотря на достижения в секвенировании ДНК, у значительной части пациентов точная генетическая причина остается неустановленной, что ограничивает возможности точного прогнозирования, генетического консультирования и участия в клинических исследованиях.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, было посвящено генам, которые не кодируют белки, а вместо этого производят небольшие молекулы РНК, входящие в состав сплайсосомы — клеточного комплекса, ответственного за сплайсинг РНК. Сплайсинг РНК — это процесс, посредством которого клетки собирают генетические сообщения, удаляя несущественные сегменты и соединяя правильные фрагменты вместе, прежде чем производить белки.

Хотя гены часто описываются как рецепты для белков, клетки должны сначала обработать генетические инструкции посредством сплайсинга РНК. Этот процесс осуществляется сплайсосомой, которая состоит как из белков, так и из коротких молекул РНК, помогающих точно определить места разрезания и соединения.

Исследователи изучали, могут ли мутации в генах, кодирующих эти малые РНК-компоненты, лежать в основе необъяснимых случаев пигментного ретинита. Предыдущие исследования связывали варианты гена RNU4-2 с нарушениями нейроразвития. Команда исследовала, могут ли специфические варианты гена RNU4-2 и родственных генов РНК U6 быть связаны с дегенерацией сетчатки.

Исследователи выявили повторяющиеся изменения ДНК, соответствующие доминантному типу наследования, при котором мутации в одной копии гена достаточно для возникновения заболевания. Варианты затронули ген RNU4-2 и четыре тесно связанных гена U6 РНК: RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 и RNU6-9.

В общей сложности варианты генов были обнаружены у 153 человек из 67 семей с несиндромной пигментной ретинопатией, то есть заболеванием, ограничивающимся глазами и не сопровождающимся другими системными симптомами. Некоторые варианты были унаследованы, в то время как другие возникли в результате мутаций de novo у пораженных лиц, родители которых не страдали этим заболеванием.

Мутации сгруппированы в определенном участке молекул РНК, где РНК U4 и U6 взаимодействуют, образуя ключевой компонент механизма сплайсинга. Известно, что этот участок взаимодействует с такими белками, как PRPF31 и PRPF3, которые ранее были связаны с доминантными формами пигментного ретинита. Полученные данные свидетельствуют о том, что патологический процесс затрагивает один и тот же клеточный путь, но возникает в РНК, а не в генах, кодирующих белки.

На основе анализа тысяч случаев исследователи подсчитали, что вредные варианты генов РНК RNU4-2 и U6 могут быть причиной примерно 1,4% ранее нераскрытых случаев пигментного ретинита.

Когда группа исследователей изучила клетки крови пациентов на предмет серьезных ошибок сплайсинга, существенных отклонений обнаружено не было. Выявленные различия были редкими и незначительными. Дополнительные эксперименты показали, что мутации могут вызывать небольшое замедление на ранней стадии сборки сплайсосомы, особенно во время взаимодействия компонентов U4 и U6. Такие незначительные дефекты могут непропорционально сильно влиять на сетчатку, ткань, для которой крайне важен эффективный сплайсинг РНК.

Полученные результаты также имеют значение для генетического тестирования. Стандартные диагностические панели обычно фокусируются на генах, кодирующих белки, и могут упускать из виду гены малых РНК или присваивать им более низкий приоритет. Включение этих регионов в рутинное тестирование может увеличить число пациентов, получающих окончательный молекулярный диагноз, что позволит уточнить закономерности наследования и риски для членов семьи.

Полученные результаты могут также повлиять на разработку терапевтических средств. При доминантных генетических заболеваниях добавление нормальной копии гена может быть недостаточным, если даже одна измененная копия может вызвать заболевание. В таких случаях более подходящими могут быть стратегии, направленные на подавление или исправление дефектной версии — возможно, с помощью методов, нацеленных на РНК.